PULMONER ARTERİYEL HİPERTANSİYONUN TARİHÇESİ - BÖLÜM 2 (1891 - )

Alfred Paul Fishman (1918 -2010) Primer Pulmoner Hipertansiyon'un tarihçesini 100 yıllık bir zaman diliminde ele alır ve bu zaman dilimini ilk 50 yıl ve son 50 yıl olmak üzere ikiye ayırır.

I. Önsöz

Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH), basitçe nedeni açıklanamayan pulmoner hipertansiyon anlamına gelir. Varlığının ilk tanımlandığı bu bir asırlık geçmişinden bu yana, pulmoner hipertansiyonun bilindik bütün nedenleri taranarak ve elenerek yapılan bir dışlama ile doğru teşhise ulaşılmıştır. Yılların getirdiği tetkik enstrümanlarındaki gelişmeler ve artan tanı olanakları, başlangıçta primer (idiyopatik) olarak adlandırılan birçok pulmoner hipertansiyon türünün zamanla tanımlanmasıyla birlikte, sekonder sınıfta (altta yatan başka hastalıklara bağlı PH) veya en azından idiyopatik olanların henüz nedeni kanıtlanamamış olarak kabul edilmesi şaşırtıcı olmaz. ¹

Makaleyi okurken karşılaştığınız bilemediğiniz tıbbi bilgiler için lütfen sizin için hazırladığımız, özet bilgiler için "SÖZLÜK veya ayrıntılı bilgiler içim "Pulmoner Hipertansiyonda Yer Alan Aktörler" bölümümüzü tıklayarak inceleyiniz.

II. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon asrının ilk 50 yılı;

Yirminci yüzyılın başlarında, pulmoner hemodinamiği (akciğerlerdeki kan dolaşımıyla ilgli) çalışmaları esas olarak anestezi altında göğüsleri açılmış hayvanların suni solunum altında pulmoner arter basınçlarının ölçümü ile sınırlıydı. ² (2000'li yıllarda bile PAH milyonda 1 kişide görülme sıklığına sahip olan nadir bir hastalıktır. Tıptaki ve tanılamadaki gelişmelerden sonra bu oran günümüzde milyonda 15-50 aralığına yükselmiştir.) O zamanlar, basınç kaydı oldukça standartlaşmıştı ve farklı manometrik sistemlerle kaydedilen basınçlar genellikle doğru ve benzerdi. Orta yüzyılda, pulmoner vasküler direncin hesaplanması ve sol arter ölçümlerinin yapılması için çıkış basınçları mevcut hale geldi. Alman fizyolog ve hekim Otto Frank (1865-1944), basınç kayıtlarının standardizasyonunda öncülük eden bir figürdür. Kalp ve dolaşım sistemi fizyolojisi uzmanları arasında, "Frank-Starling Yasası"nın ortaya çıkışında rol alan kişilerden biri olarak tanınmaktadır. Bu yasa, kalbin kasılma gücünün, öncesi doluş miktarına bağlı olduğunu açıklar ve kardiyoloji alanında temel bir prensip olarak kabul edilir. Daha az bilinen ancak hemodinamiğin çalışılmasında önemli olan, damar basınç darbelerinin doğru kaydının standartlarını belirlemedeki rolüydü. Bu standartlar, sonraki dönemde insan kullanımı için kardiyak kateterlerin tasarımında ve uygulanmasında önemli bir yer tuttu. ²

Ernest Henry Starling (1866-1927), fizyolojik mekanizmaları ve faktörleri mekanik ve fizyolojik terimlerle analiz etmek için deneysel gözlemlerin sıkı kontrol altında yapılmasını sağlayan kalp-akciğer hazırlıklarıyla tanınan önemli bir fizyologdu. Bu çalışmalar, kalbin Frank-Starling kanununu ve kapiller değişimde rol oynayan Starling kuvvetlerini ortaya çıkardı. Ancak, bu tür yapay koşullar altında yapılan gözlemler, doğal koşullarda bedende meydana gelen otomatik ayarlamaları gözden kaçırmalarına neden oldu. Starling, vücut fonksiyonlarının modern anlayışına katkılarıyla tanınır; dokular arasındaki sıvı dengesinin korunması, endokrin salgıların düzenleyici rolü ve kalp fonksiyonları üzerindeki mekanik kontroller gibi konularda öncü çalışmalar yapmıştır. Starling'in hipotezi, kapiller duvarın yarı geçirgen bir membran olarak kabul edilebileceğini ve tuz çözeltilerinin serbestçe geçebileceğini, dokulara bu çözeltileri iten hidrostatik basıncın (Sıvı hareketsiz haldeyken, bir ölçüm noktasının üzerindeki sıvının ağırlığı ile üretilen basınçtır. Sıvıların yüksek basınçlı bölgelerden düşük basınçlı bölgelere doğru hareket etmelerine neden olan bir kuvvettir.), kapillerde hapsolmuş kolloidal (protein) çözeltiler tarafından üretilen ozmotik basınç (Az yoğun ortamdaki suyun, daha yoğun ortama geçmesi sonucu hücre zarı üzerinde oluşan basınçtır.) tarafından dengelendiğini belirtir. Starling ayrıca, vücudun farklı bölümlerinde etkili olan ve çok küçük miktarlarda bile bu bölümlerin fonksiyonlarını derinden etkileyebilen maddeleri tanımlamak için 'hormon' terimini ortaya atmıştır. ²

Akciğer kan akışının ölçümü modern çağa, 1912'de August Krogh (1874-1949) ve Johannes Lindhard (1870-1947) ile başladı. Bu bilim insanları, insanlarda gaz alım yöntemlerini geliştirmek amacıyla nitroz oksit gazının kullanımını araştırmışlardır. Ancak, dolaylı ölçüm yöntemleri, erken dolaşıma giriş ve alveollerden gaz alımını engelleyen faktörler nedeniyle kardiyak çıkış değerlerini yanıltıcı bir şekilde düşürmekteydi. Adolph Eugen Fick (1829-1901), 1870 yılında Almanya'nın Würzburg kentindeki yerel tıp topluluğuna kısa bir yorumda bulunarak, kalp debisini ölçmek için doğrudan bir yöntem önerdi. Fick, oksijen alımının, karşılık gelen arteriyovenöz oksijen içeriği farkına bölünmesiyle kalp debisinin ölçülebileceğini belirtti. Test gazı olarak karbondioksit de eşit derecede iyi hizmet edebilirdi. Ancak, fizyologlar Fick ilkesini hayvanlarda uygulamaya başlanması için iki on yıl daha beklediler. ²

Zamanla, Fick ilkesinin insanlarda geçerli bir şekilde uygulanmasının başlangıçta düşünülenden daha karmaşık olduğu anlaşıldı. Özellikle üç kılavuz gözlemlenmeliydi: (1) solunum ve dolaşımın sabit bir durumu elde edilmeli, (2) kan ve alveolar hava eş zamanlı olarak örneklenmeli, ve (3) test gazı (yani O2 veya CO2) periferik venöz kanda değil, karışık venöz kanda ölçülmeliydi. Son gerekliliği karşılamak için yeni bir yöntem, Eberswalde, Almanya'dan Werner Forssmann (1904-1979) tarafından gösterildi. Forssmann,1929 yılında kendisi üzerinde yaptığı cesur deneylerle, kalbin sağ tarafının periferik bir damar yoluyla güvenle kateterize edilebileceğini kanıtladı. Başarısına ve sunduğu olanaklara karşın takdir beklerken, meslektaşları ve yöneticileri tarafından eleştiri ve alay konusu oldu; fakat yaptığı işler yurtdışında büyük ilgi topladı. ²

1932 ¹² yılında, New York City'deki Bellevue Hastanesi'nde kalp ve akciğer çalışmaları için dünyanın ilk laboratuvarı olan Kardiyopulmoner Laboratuvarını kurduklarında, stetoskop, elektrokardiyogram ve patoloji laboratuvarı kardiyak araştırmalarda kullanılan en son teknolojiydi. Bellevue Tüberküloz Servisi Baş Asistanı Dr. André Frédéric Cournand (1895-1988) ve Bellevue Hastanesi Columbia Bölümü Direktörü Dickinson Woodruff Richards (1895-1973)'ın ilk çalışmaları, Fick tekniğinin kullanımını doğrulama ve geliştirme üzerine odaklanmıştı. ^2,¹⁶ 1930'ların sonlarında, kalp hastalıkları ve kardiyopulmoner fizyoloji araştırmalarında, 1929'da Almanya'da bir tıp dergisinde yayımlanan ilginç bir makale dikkatleri çekti. Bu makalede Berlin yakınlarındaki küçük bir kasabada pratisyen hekim Forssman, bir köpeğin bacak damarından başlayarak ürolojik bir kateteri sağ atriyuma ve oradan kalbin içine kadar ilerletmiş ve kalbe doğrudan ilaç enjekte etmiş ve köpek hayatta kalmıştır. Bu girişimden ilham alan ikili, araştırmalarında kalp kateterizasyonunun kullanımına başlayarak kardiyak araştırmalara yeni bir yön vermiştir. ² 1941 yılına kadar Dr. Cournand, Hilmert Albert Ranges (1906-1969) ve Richards, hemodinamik ölçümler için kullanılabilecek sağ kalp kateterizasyon tekniklerini ile gereçlerini daha da geliştirdiler. ¹⁵

1711 yılında, Rahip Stephen Hales (1677-1761) bir atın venöz ve arteriyel sistemlerine yerleştirilen pirinç boruları kullanarak, tarihte ilk kez venöz kanülasyon ile toplardamarlara (venlere) bir kateter veya iğne aracılığıyla erişerek, kan basıncı ve kardiyak çıkışın ilk ölçümünü yaptığı bildirmesinden 234 yıl sonra, 1844 yılında, Fransız fizyolog Claude Bernard (1813-1878), at üzerinde jugular venöz ve karotid arter (şah damarı) kanülasyonu yaparak hem atardamar hem de toplardamar üzerinde sıcaklık ölçümü gerçekleştirdiği işleme "Kardiyak Kateterizasyon" adını vermesinden 101 yıl sonra, kendi üzerinde ilk kez sağ kalp kateterizasyonunu uygulayarak tarihte ilk insan denemesini başarıyla gerçekleştirmesinden 16 yıl sonra, Cournand ve Richards 1945 yılında sağ kalp kateterizasyonunun prosedürünü detaylı bir bildiriyle tıp uygulamalarına sundular. Bu gelişmenin ardından, 1945 yılında, Dr. Andre Cournand'ın desteğiyle NewYork-Presbyterian/Columbia hastanesi, o zamanki adıyla Columbia-Bellevue, ilk kateterizasyon laboratuvarını açtı. ^14,¹⁵^,¹⁷

Başka bir ifadeyle, 1945 yılından önce, bir pulmoner arter hipertansiyon hastasının yaşamı sırasında PAH tanısı alması, tesadüfler dışında neredeyse imkansızdı. Doktorlar da zaten tanıyı otopsi ile kesinleştiriyorlardı.

1945 yılından önce, pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) olan bir hastaya yaşarken doğru bir tanı koyabilmek tesadüflerin dışında neredeyse imkansızdı çünkü gerekli tanı teknolojileri henüz geliştirilmemişti. Bu dönemde, doktorlar genellikle tanıyı ancak hastanın ölümünden sonra otopsi sırasında doğrulayabiliyorlardı.

1968'de New York Şehri Hastaneler Departmanı, Columbia ve Cornell tıp bölümlerini kapatma kararı aldı ve bu kararın bir sonucu olarak Bellevue'deki dünyanın ilk kateterizasyon laboratuvarına ev sahipliği yapmış kardiyopulmoner laboratuvarını kapattı. ¹³

Fizyolojik gelişmeleri biraz özetledikten sonra...

Tıpta henüz gelişmiş teşhis araçlarının olmayışı nedeniyle, PH'un erken tanımlamarında birçok git geller ve geri dönüşler olmuştur. Birçok nadir hastalıkta da olduğu gibi literatürdeki görüş farklılıkları, raporlamadaki tutarsızlık, kısmen tanı kriterlerindeki çok sayıda eşanlamlılık ve varyans yani etiyolojide yakalanılamamış uzlaşı nedeniyle geliştirilemeyen standardizasyon hem hastalığın ortaya çıkma sıklığını belirlemeyi zorlaştırmış hem de Ayerza hastalığı, Ayerza sendromu, idiyopatik pulmoner hipertansiyon, küçük dolaşım arteriyosklerozu, idiyopatik sağ ventrikül hipertrofisi, cardiacos negros, "siyah kalp hastalığı", akciğer damarlarının sertleşmesi, akciğer raynaud hastalığı ve diğer birçok isimle adlandırılmasına neden olarak literatürde kendisini bir karmaşa içerisinde bulmuştur. (3)

Pulmoner hemodinamiğe ilişkin önemli bilgiler primer pulmoner hipertansiyon ile ilgili fizyolojik çalışmalarla sağlanmıştır. İlk fizyolojik çalışmalar primer pulmoner hipertansiyondan ölen bireylerin, histopatolojik (mikroskop altında dokuların incelenerek hastalık tanısı konulması) gözlemlerine dayanır. Bu yüzyılın başlangıcından önce, pulmoner arteriyoskleroz (akciğer atardamarlarının sertleşmesi) kalp hastalıkları, akciğerler veya plevra olan hastaların otopsilerinde tanıdık bir bulguydu. ¹

2.1 Dr. Ernst von Romberg (1865-1933) - Pulmoner Vasküler Skleroz (Akciğer Damarlarının Sertleşmesi)

Ancak 1891 yılında seçkin bir Alman doktor ve klinik bilim adamı olan Dr. Ernst von Romberg (1865-1933), ¹ 24 yaşında ⁴ bir hastaya yaptığı otopsi sonucunda sağ kalbinde ciddi büyüme ve pulmoner kan damarlarındaki anormallikler için akla gelebilecek herhangi bir bulgu ile açığa çıkmamış, intrinsik (nedeni kendisi olan) pulmoner vasküler skleroz vakasını, rapor ederek kamuoyuna duyurmuştur. Hastada yaşamı sırasında belirgin sağ karıncık yetmezliği, nefes darlığı ve siyanoz vardır. Otopside karşısına çıkan bulgularla bu pulmoner vasküler sklerozu açıklamak mümkün değildi. ¹

Dr. Ernst Remberg, Leipzig Tıp Kliniği'nden bir asistan olarak, Alman Klinik Tıp Arşivi'nde 1891 yılında sunduğu makalesinde şunları belirtiyor: ⁴

Pulmoner arter (akciğer arteri) ve dallarının sklerozu (sertleşmesi), küçük dolaşımda kronik tıkanıklık durumunda çok nadir olmayan bir kadavra (otopsi) bulgusudur. Özellikle mitral stenoz (darlığı) ve akciğer tüberkülozu olan hastalarda sıkça rastlanılan bir otopsi bulgusudur. Ayrıca, pulmoner kapak endokarditinde (akciğer kapakçığı iltihabı), nadiren iltihaplı sürecin arter duvarına sıçraması sonucunda da gelişebilir. Son olarak, pulmoner arter anevrizmalarının (akciğer arterindeki baloncukların) duvarı sklerotik değişikliklerin (sertleşme eğiliminin) merkezidir. Tüm bu durumlarda pulmoner arter hastalığı, asıl hastalığın seyrine yeni bir boyut katmaz. Sadece otopside genellikle tesadüfi bir bulgu olarak karşımıza çıkar. Ancak pulmoner arter hastalığı, eş zamanlı kalp kapaklarında bir bozukluk olmadan, akciğerlerde ciddi değişiklikler olmadan veya küçük dolaşımda birincil engeller olmadan arter dallarının daralmasına yol açtığında klinik olarak önem kazanır. Bu dalların daralması, akciğer arteri gövdesinin anevrizmatik genişlemesine (balonlaşmasına) neden olabilir veya anevrizma oluşmadan da özgün ve ciddi bir hastalık tablosuna neden olabilir. Pulmoner anevrizmanın nadir vakaları arasında, bu türden sadece iki vaka bulabildim ve bu iki vakadan ilki bile kesin olarak bu kategoriye dahil edilemez.

Vaka 1, Dr. Corrado Tommasi Crudeli tarafından gözlemlenen 42 yaşındaki bir denizci, sık sık kas romatizması ve bronşit geçirmiş ve yaklaşık bir yıldır aralıklı nefes darlığı ve kalp çarpıntısı şikayetleriyle mücadele etmiştir. Hastanın otopsisi, akciğer arteri gövdesinde 50 mm çapında bir anevrizma, sağ kalp yarısında ciddi genişleme ve hipertrofi ortaya koymuştur. Anevrizmanın nedeni, her iki ana dalın çıkış yerlerinde endarteritik süreçlerle (arterlerin iç tabakasının iltihaplanması ve hasar görmesi ile ) oluşan ciddi daralmalarda aranmaktadır. Akciğerin daha ileri dallanmaları hakkında bir bilgi verilmemiştir. Bu nedenle, gövdenin genişlemesini birincil, dalların daralmasını ise ikincil bir süreç olarak görmek mümkün olabilir.

Not: Dr. Romberg, sanki burada sekonder pulmoner hipertansiyonu, altta yatan bir nedenin sonucu olarak ortaya çıkan pulmoner hipertansiyonu anlatmak istemiş gibi görünüyor.

A. Wolfram, mitral yetersizlik ve daralması belirtileri gösteren bir hastanın otopsisinde, akciğer arterinin anevrizmatik genişlemesini ve arterin en küçük dallarına kadar yayılmış ateromatozis değişikliklerini gözlemledi. Sağ kalp büyük ölçüde genişlemişti ve sadece kalp ucunu oluşturuyordu. Sol odacık ise geriye doğru kaymıştı.

Akciğer arterlerinin dallarında sklerotik daralmanın, anevrizma oluşmadan görüldüğü ikinci tür hastalık tablosu, daha önce bilinmiyordu.

Yakın zamanda Leipzig Kliniği'nde buna benzer bir vakayla karşılaştık.

Vakamızı, otopsiye gitmeden önce yeterince gözlemleyebildik. Hastalık hikayesi kısaca şöyleydi:

Mevcut hastalığı yaklaşık 1,25 yıl önce, nefes darlığı ve mide bölgesinde baskı hissi ile çok yavaş başlamıştır. Nefes darlığı giderek artmıştır. Zaman zaman baş ağrıları ve sık sık baş dönmesi atakları meydana gelmiştir. Aynı zamanda, hastanın daha önce sağlıklı olan yüz renginin mavimsi bir ton aldığı fark edilmiştir. Özellikle fiziksel efor sonrasında hastanın sıklıkla "çok mavi" göründüğü belirtilmiştir. Büyük nefes darlığına rağmen, hasta birkaç hafta öncesine kadar ağır olmayan işini yapmaya devam edebilmiştir. Hasta, kalp çarpıntısı veya ayaklarda şiddetli şişme şikayetinde bulunmamıştır.

28 Temmuz 1890'da hasta kliniğe başvurdu. Ödem olmaksızın, karaciğer ve dalakta şişlik ile birlikte alışılmadık bir kalp rahatsızlığı tespit edildi. Cilt ve görünür mukoz membranlarda şiddetli mavi renk değişimi (siyanoz) var. Bu durum, cilt koyu mavi göründüğü için özellikle yanaklarda ve ön kolların üst yüzeyi ile ellerde belirgin; kulaklarda, burun kanatlarında ve dudaklarda daha az şiddetli; diz kapakları üzerindeki cilt ve her iki ayak üstünde hafif mavi-kırmızı renk değişimi gözlemleniyor. Herhangi bir ödemi bulunmuyordu.

Hastanın sub-normal vücut ısısı son derece dikkat çekiciydi. Sabah vücut ısısı nadiren 35,5°C'nin üstüne çıktı ve nadiren 34,8°C'ye kadar düştü. Günlük vücut ısısının ortalama 36,0°C'ye yükseldiği, nadiren üzerine çıktığı gözlemlenmiştir. Hastanın durumu 10 Ağustos 1890'a kadar neredeyse aynı kaldı. Bu tarihten itibaren siyanoz yavaş yavaş arttı, nabız zayıfladı. 13 Ağustos'tan itibaren hasta, göğüs kafesinin sol altında, kaburgaların altında solunumu etkileyen aşırı güçlü ağrılardan şikayet etti. Bu ağrıların nedeni objektif olarak tespit edilemedi. Solunum hızı ikiye katlandı. Yüz ifadesi endişeli hale geldi. 14 Ağustos'ta hastanın zayıflığı arttı. Nabız hissedilemez hale geldi. Akşam saatlerinde hastanın hayatı sona erdi.

Profesör Curschniann tarafından, hastanın teşhisini doğuştan kalp rahatsızlığı olarak belirlemiştir. İlginç bir şekilde, vücut 23 yaşında ilk kez, hastalığın etkilerini dengelemek için kendi kompansasyon mekanizmalarını geliştirmiştir. Ancak, doğuştan gelen kalp kusurlarında kalp yetmezliğinin belirtileri genellikle daha sonraki yaşlarda ortaya çıkabilmektedir. Ancak, Dr. Lochte'nin yaptığı otopsi, doğuştan gelen bir kalp sorunu olmadığını, ancak akciğer arterlerinde aşırı derecede yaygın skleroz ve buna bağlı olarak sağ kalp yarısında hipertrofi olduğunu ortaya koydu.

Not: Dr. Ernst von Romberg (5.11.1865-18.12.1933)'in bu gizemli hastalığı anlamaya çalıştığı makalesinde, hasta ve yakınlarının daha iyi anlayabileceği düşünülerek sadece fiziksel muayene bulgularından nefes darlığı ve siyanoz görüntüsüyle ilgili kısımlar burada dile getirilmiştir. Daha fazla detay için 10 sayfalık makalesinin tamamına bakabilirsiniz. Dr. Romberg'in makalesini inceledikten sonra, insanın aklına ister istemez şu soru geliyor: Eğer günümüzün ileri teknolojilerine ve tedavi yöntemlerine sahip olsaydı, kim bilir, Dr. Romberg pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) üzerine neler başarabilirdi? Dünya çapındaki Pulmoner Hipertansiyon toplulukları, Dr. Romberg'in doğum ayı olan Kasım'da hastalığa dikkat çekmek amacıyla Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Ayı'nı kutlarlar. Her hastalık insan hayatında önemlidir, ancak nadir bir hastalığa sahip olmak, çok daha zorlu bir süreci beraberinde getirir. Özellikle nadir bir durumu bilinmezliğin karanlığından çıkararak tıp tarihinde ilk tanımlayan hekimler, nadir hastalıklarla mücadele edenler tarafından her zaman minnetle anılır. Bilinmeyen bir durumun varlığından bahsetmek genel kabulün dışına çıkarak meydan okumayı gerektirir. Dr. Romberg'in büyük dikkati ve tıbbi bilgi birikimi sayesinde gözünden kaçırmadığı pulmoner arteriyel hipertansiyonun varlığı ve 1891 yılında attığı cesur adımlar ile üstlendiği PAH'ı tanımlama çabasındaki öncülüğü, bugün PAH için çığır açan tedavilere ve tanılama sistematiğine ulaşmamızı sağlamıştır. Nadir hastalıkların keşfi ve tedavisi konusunda emek veren tüm hekimlere minnettarız ve onların çalışmaları, gelecek nesillere ilham kaynağı olmaya devam edecektir.

Ne klinik (hastanedeki gözlem) nede patolojik (hastalık bilimince) bulgular, hastalığın patonomonisine (bir hastalık için tanı koydurucu değeri oldukça yüksek olan bulgulara) ait değildi; ciddi kalp yetmezliğinin klinik kanıtları belirgin değildi. (yani herhangi bir nedenden ötürü sağ ventikül yetmezliği ortaya çıkmış olabilirdi.) Ne de kendisine özgü belirgin, ayırt edici patolojik bulguları vardı. (Mesela; hastalığın tanımı olan pulmoner vasküler skleroz ifadesi, geniş damarlardaki arteriyoskleroz (damar sertliği; damarların daralması) ile küçük damarların yok olma hastalığı arasında bile ayrım yapmıyordu. Küçük damar hastalığı mı yoksa büyük damar hastalığı mı? Dahası, arterioskleroz hastanın pulmoner hipertansiyon geçirdiğini düşündürse de, pulmoner hipertansiyonun pulmoner arteriosklerozun nedeni mi yoksa sonucu mu olduğunu da belirleyemedi. ¹

Romberg'in orijinal raporu, gizemli hastalık, “primer pulmoner vasküler skleroz” için bir etiyolojiyi (hastalığın oluş nedenini) üstü kapalı yolla bile ima etmedi. Ancak bu vaka raporu, benzer diğer vaka raporlarının yayınlanmasını cesaretlendirdiği gibi hastalığın etiyolojisiyle ilgili tartışmalara ve spekülasyonlara da yol açtı. ¹

Ancak, 10 yıl sonra, özellikle Arjantin'den gelen bir dizi rapor, primer pulmoner hipertansiyonun temel nedeninin frengi pulmoner arterit (syphilitic/sifilitik/bel soğukluğu hastalığına bağlı pulmoner arterit) olduğu fikrini yaygınlaştırmaya başladı. ¹

2.2 Dr. Victor Eisenmenger (29.01.1864-11.12.1932) - Eisenmenger Sendromu

1897 yılında, Dr. Victor Eisenmenger tarafından yazılan 'Die angeborenen Defecte der Kammerscheidewand des Herzens' (Kalbin Doğuştan Gelen Ventriküler Septal Defektleri (Kalp İçi Delikler)) başlıklı bir makale, bir Alman tıp dergisinde yayımlandı. Bu raporda tanımlanan anormalliklerin anatomisi, fizyolojisi ve tanı özellikleri, takip eden yıllarda daha iyi anlaşıldı ve kardiyoloji pratiğinde giderek daha fazla önem kazandı. Bu yıllar içinde, Eisenmenger'in adı bu bozuklukla eşanlamlı hale geldi. Eisenmenger Sendromu (Eisenmenger's syndrome), uzun süreli kalp defektlerinin kişinin akciğerlerine kan akışını etkileyen bir fenomen olarak tanımlanır ve Dr. Eisenmenger'in adıyla anılır.

Etiyoloji arayışındaki bu sapma 1901'de, Buenos Aires Ulusal Üniversitesi Klinik Tıp Profesörü Abel Ayerza (1861-1918) tarafından, siyanoz, dispne ve prekordiyal ağrılı olan bir grup hastayı tanımladığı yayınlanmamış bir konferansla başladı. Sağ ventrikül yetmezliğin ve siyanozun yoğunluğu nedeniyle Ayerza bu hastaları kliniksel bulgulara dayanarak “cardiacos negros” (kara kalp)” olarak tanımlamıştır. Aynı zamanda hastalığın ortaya çıkması için getirilen ilk neden olması bakımından pulmoner hipertansiyon için tarihin en önemli dönüm noktalarından birisidir.

20 Ağustos 1901 yılıında Dr. Ayerza, kronik öksürük ve balgam, dispne, şiddetli siyanoz, gündüz uyku hali ve sağ kalp yetmezliği öyküsü olan bir hastayı tanımladı. Hasta, 20 ve 32'li yaşlarda zatürre atlatmış ve o zamandan beri solunum sıkıntıları yaşayan 38 yaşında bir erkekti. Dispne istirahatte şiddetliydi ve santral siyanoz, çomak parmaklar ve takipne vardı. Solunum muayenesinde her iki akciğerde ıslak çatlaklar ve hırıltı bolluğu vardı. Kardiyovasküler muayenede juguler venöz distansiyon (şişkinlik), hepatomegali (karaciğer büyümesi), assit (karında sıvı toplanması) ve alt ekstremite ödemi (ayaklarda ödem) vardı. Hastanın genel tansiyonu ise 150 mmHg olarak ölçülmüştü.(5) Hasta kliniğe başvurduktan 24 gün sonra ölmüş ve yapılan otopsisinde sağ kalbilnde ciddi büyüme ve pulmoner kan damarlarında anormallikler, çoklu tıkayıcı trombüs (pıhtı kitlesi) tespit edişmişti. Bu klinik tablo o zamanın bilinen tablolarından çok farklıydı.(5) Günümüzün bilgileriyle aslında Ayerza, muhtemelen DSÖ PH grup 4 Pulmoner Arter Obstrüksiyonuna Bağlı Pulmoner Hipertansiyon'u tanımlamaya çalışıyordu. (8)

Bu açıklamanın ardından Arjantin'de hastalık hakkında çeşitli yayınlar başladı. (1)

Willem Einthoven - ilk EKG

1903 yılında ilk elektrokardiyogramı cihazı (ECG ya da EKG) Hollanda'lı doktor Willem Einthoven (1860-1927) tarafından icat edilmiştir.

1905 yılında Ayerza'nın öğrencisi Pedro Escudero, kronik bir pulmoner sürece ikincil olarak düşünerek pulmoner arterin sklerozunu “kara kalp” olarak tanımladı ve 1911 yılında “siyah kardiyak” durumunun frengi ve yok edici skleroz arasındaki eşlik eden bir hastalık sonucu olduğunu belirtti. (5) Bu sırada 1909 yılında, Buenos Aires'teki okulda Marty, C. A, doktora tezinde bu vakayı "Ayerza'nın hastalığı (Ayerza's disease ya da Ayerza's syndrome)" olarak ifade etti. ((1) - La Tension Arterial En La Tuberculosis Pulmonar.)

1912'de Dr. Ayerza ve öğrencisi Francisco C. Arrillaga, pulmoner arter hasarının kronik akciğer süreçlerine ikincil olduğunu ve pulmoner arterin sklerozunun sağ kalp hipertrofisine neden olacağını öne sürdü. Uzun vadede mekanik dolaşım bozuklukları, yatkın bir arteriyel ağaç üzerinde pulmoner arterin yaygın olarak kalınlaşmasıma neden olacaktır. İşte bu da “Kara kalp” hastalığının patolojik bulgusudur. (5)

1913 yılında, Doktora tezinde, FC Arrillaga, Dr. Ayerza tarafından sunulan hastanın tanımı da dahil olmak üzere benzer özelliklere sahip 11 hastadan oluşan bir grup seçti. Tezinde bazı ortak bulgular olmasına rağmen, pulmoner hipertansiyonun etiyolojisi, tüm olgularda aynı değildi. FC Arrillaga hastalığın etiyolojisi, patogenezi, patolojisi, semptomatolojisi, radyolojisi, evrimi, prognozu ve tedavisini gözden geçirmiştir. (5) Tezinde Arrillaga, Ayerza hastalığının nedeni olarak olarak frengisel pulmoner endarteriti ileri sürmüştür. Ancak bu görüş herkes tarafından onaylanmadı. Aynı okuldan Barbaro, hem Ayerza hastalığının klinik olarak; (bir kimsenin hasta olup olmadığının araştırıldığı muayene göstergeleri açısından) mevcudiyetinden hem de sifilizin bunun nedeni olduğuna dair şüpheleri vardı. (1)

Yapılan yayınlar sonucunda hastalık dünya çapında “Ayerza hastalığı” olarak tanınmaya başlandı. 1919 yılındaki Amerikan Tıp Derneği (American Medical Association)'nin 34. Yıl Toplantısında Warthin, İngilizce olarak ilk vakayı tanımladı ve “Bir Ayerza hastalığı vakası: Sifilitik arteriyoskleroz ile ilişkili kronik siyanoz, dispne ve eritemi (kılcal damarlarda konjesyon (kan toplanması) sonucunda derinin kızarması.)” olarak ABD'de hastalığı tanıttı. (5) Yapılan otopside pulmoner arterde spiroket (frengiye neden olan bakteri) bulunmamasına rağmen, yaygın sifiliz ve pozitif Wasserman testi olan bir hastanın vaka raporuyla Warthin, Arrillaga'nın inancına büyük destek verdi.

Yavaş yavaş taraflar belli olmaya başlıyordu. 1924 yılında, Arrillaga teorisini destekleyen yedi vaka daha yayınladı. Sonraki yıl Barbaro'nun şüphelerini paylaşan Arjantinli Brachetto-Brian'da bu iddialara meydan okudu (1).

1929 yılında Nobel ödüllü Alman Dr. Werner Forssmann (1904-1979), doğrudan ilaç vermek, radyoopak boyalar enjekte ederek ölçümler yapmak veya kan basıncını ölçmek gibi uygulamalar için doğrudan bir kalbe kateter sokulabileceğini hipotezini ileri sürdü. O dönemde kateterin bir damarı delip delemeyeceğini bilinmiyordu. Hayatını riske atarak, lokal anestezi altında kolundaki damarına bir idrar sondası yerleştirdi. Kateteri (sondayı) güvenli bir şekilde kalbine kadar ilerleterek, üst ana toplardamar yoluyla kalbin sağ kulakçığına ulaşmayı başararak kalp kateterasyonunun öncüsü oldu. Ama bu çılgınlığı onu işinden etti. Kalp kateterasyonunun ortaya çıkması ve yerleşmesi dünya savaşlarından sonraya kalır. (2)

Bundan 10 yıl sonra, Oscar Brenner (1902-1965) dönüm noktası olan pulmoner dolaşımın patolojisi üzerine bir dizi makale yayınlayarak Ayerza'nın hastalığı ile ilgili tartışmalara son noktayı koyararak, tarihin tozlu raflarına kaldırır. (1) Oscar Brenner, Birmingham İngiltere'deki Queens Hastanesinde doktor asistanı olarak çalışırken, 1931 yılında Rockefeller Vakfı Seyahat Bursunun son ayağında Massachusetts General Hastanesine, Amerika'ya gelir. Burada bulunduğu 7 ayda kardiyoloji bölümünün bir üyesi olarak Paul D. White gözetiminde, kendisini Massachusetts General Hastanesinin patoloji departmanındaki pulmoner hipertansiyon otopsileri üzerindeki çalışmaları incelemeye adar. Araştırmalarını, İngiltere'ye döndüğünde yayınlanmış, raporları yeniden gözden geçirerek ve kendi kişisel gözlemlerinide katarak 1935 yılında kaleme almıştır.(1)

Brenner yeniden gözden geçirdiği Ayerza'nın hastalığı varsayılan 20 vakada, şu sonuca ulaştırmıştır. Tıp literatüründe, Ayerza'nın hastalığının herkesçe kabul görmüş bir tanımı, belirtileri bulunmamaktadır. Olan ise; kronik akciğer hastalığı ile akciğer damarlarındaki orta düzeyde aterosklerozu ve sağ karıncığın büyümesi. Belirtileri ise, kronik akciğer hastalığı ile ilişkili kalp yetmezliği. Dolayısıyla şu karara varır; "Artık bu vakalara Ayerza'nın hastalığı tabiri ile ifade etmek çok doğru olmayacaktır. Vakalara bu yeni yaklaşım ile bakıldığında bir çok Ayerza vakasının ya doğuştan veya sonradan gelişen kalp hastalıkları ile kronik engelleyici, tıkayıcı akciğer hastalıklarından kaynaklanmış oldukları anlaşılacak ve aslında hepsinin Sekonder pulmoner hipertansiyon'un birer örnekleri olduğu açıkça görülecektir."

Brenner; "Özellikle Fransız ve Güney Amerikalı araştırmacıların, akciğer damarlarında rastlanılan sifilis (frengi)'in sıklığının çok abartmışlar ve pulmoner dolaşımda yer alan damarların patolojisinde sifilisin önemi ise gereksiz bir eğilimdir." notunuda düşecektir. İncelediği kendi 100 pulmoner hipertansiyon vakası serisinde, pulmoner arterlerde sifilise yalnızca bir vakada karşılaşmıştır.

Brenner'den önce, patojenlerine ışık tutamadığı birçok pulmoner ateroskleroz vakasını raporlayan ve çoğu raporda kendine özgü vakaları tanımlayan ve bazılarıda primer pulmoner hipertansiyona ait örnekler olan Posselt istisna olarak, raporlarının çoğunda sağ kalpte büyüme ve yetmezliğin nedeninden ziyade, doğuştan veya sonradan gelişmiş kardiyak veya kronik pulmoner hastalığın birlikte tetiklediği bir olgu olarak düşünmüştür. Sadece birkaç araştırmacı, pulmoner vasküler skleroz ile kardiyak hastalık arasında bir bağlantı olabileceğini dile getirmişlerdir. Diğerleri ise etki tepki reaksiyonu yerine ortak bir neden aramışlardır.

Brenner, büyük bir özenle, beş sayfadan oluşan çalışmasında anlattığı pulmoner damarlardaki patolojik değişimi; damardaki intima bölgesinde meydana gelen proliferasyon (hücre sayısının hızla artması), buna bağlı olarakta damardaki media bölgesinde meydana gelen hipertrofi (dokuyu oluşturan hücrelerin, sayıca değil hacimce artış göstermesi ve bu duruma bağlı olarak mevzu bahis hücrelerden oluşan doku veya organın, aşırı büyümesidir) ve media bölgesinde fibrozis'a (bağ dokusu artışına) neden olur. (Fibroz ise sonuçta etkilenen deri ve/veya organda sertleşmeye neden olur.)

Endotel - PHA-Turkey

Gözlemlerine dayanarak şöyle devam eder; " Primer skleroz; birbirinden farklı birçok koşulun aynı ifade içersinde yeralması nedeniyle açık bir patolojik bir bulgu değildir." Literatüre geri döner, gözden geçirdiği yayımlanmış 66 vakadan elinde yalnızca 16'sı, primer pulmoner hipetansiyon için gereken ölçütlere sahiptir.

Primer pulmoner hipertansiyon için gerekli ölçütleri, kriterleri şöye sıralar;

1. Sekonder pulmoner vasküler (damarlarla ilgili) sklerozun sebebi olarak aranan bütün ortak etmenler katiyen mevcut olmamalı.

2. Sağ karıncıkta belirgin hipertrofi bulunmalıdır.

Brenner'in 1930'lu yıllardaki çalışması, pulmoner vazomotrisite ( vazomotor hareketleri. (Vazodilatasyon damar duvarındaki çizgisiz kasın gevşemesiyle damarın genişlemesidir. Böylece, kan akışı için daha fazla yer açılır, kan basıncı (yani tansiyon) düşer. Vazodilatasyon işlemini kontrol eden kas ve sinirlere vazomotor denir.) hakkındaki bilgilere de ışık tutar. Pulmoner damarlardaki hem büzücü hem de genişletici fiberlerin işleyişini biliyordu. Ancak, bu liflerin işlevi konusunda emin değildi. Yani, “sinir veya kimyasal uyaranlara yanıt olarak pulmoner damarların bağımsız olarak kasılması, pulmoner dolaşımını ne ölçüde etkilediği hala tartışmalıdır." "primer sklerozun (akciğer damarlarındaki)... ya pulmoner arteriollerin spazmından (irade dışı kasılmalarından) ya da doğuştan ana pulmoner damarların darlığı sonucu geliştiği" o dönemin yaygın olarak kabul ettiği bu görüşe katılmayarak, "Pulmoner dolaşımın büyük ölçüde sağ ventrikül çıkışı ve sol kalp kulakçığındaki direnç ile düzenlendiği ve bunların etkilerinin küçük pulmoner damarların hazır mekanik genişleyebilme kabiliyetletleriyle büyük ölçüde değişceği kararına vardı. (1) Ve böylelikle primer pulmoner hipertansiyonun ilk sistematik anatomik tanımlamasını 1935 yılında yapar. (9)

Ne yazık ki, sağ karıncıktaki hipertrofi ve akciğer damarlarının daralıp yok olmaları hastalığı ile aralarında bir ilişkinin hayli zayıf bir ihtimal olduğunu ifade etmiştir. "Olayın bütününde, sağ karıncıktaki hipertrofi ve kalp yetmezliğinin doğrudan küçük pulmoner damarlardaki lezyondan (doku veya organ bozuklugu yada hasarı, bir hastalığın vücutta meydana getirdiği tahribat) kaynaklandığı işte bu yüzden muhtemel gözükmüyor. " Bu fikirdeki tek kişi de kendisi değildi. Bunu; "Pulmoner vazküler lezyonlar, karıncıktaki hipertrofi ve kalp yetmezliği, bir etki tepki veya sebep sonuç ilişkisinden ziyade, bazı bilinmeyen ortak nedenlerden meydana gelir." diyerek açıklıyordu. Asetilkolin'e gelince, literatürde "çok çeşitli sonuçlar göstermekte" olduğunu bulmuş. Bu yüzden bu farmakolojik ajanın, kesinlikle tedaviye yönelik önemde bir pulmoner vasodilatör olmadığı görüşündedir. İlerleyen zamanda primer lezyonlar daha sonra primer pulmoner hipertansiyon olarak adlandırılacaktı.

III Primer Pulmoner Hipertansiyon asrının son 50 yılı;

İkinci elli yıl boyunca (yani 1950 yılından sonrası), primer pulmoner hipertansiyonun daha iyi anlaşılması, başlıca iki ayrı cephe olan fizyolojik ve patolojik alanlardaki kazanımlar sayesinde olmuştur. Klinik görüşler de kazanılmış olsa da, primer pulmoner hipertansiyonun nedenlerinin çokluğunun altını çizmek ve primer pulmoner hipertansiyonun son safhalarını belirleyebilmek için hastalığın patogenezine ışık tutmaktan daha fazlasını yaptılar. (patojen; hastalık yapabilecek mikroorganizmalar. Patojenik; hastalık sebebi olan ilerleme. Patojenite; patojenlerin hastalık yapabilme yeteneği.)

A. Fizyolojik Devrim

Primer pulmoner hipertansiyonun etiolojisi (sebep bilimi) ile ilgilenenler, genellikle dikkatlerini pulmoner damarlardaki yapısal değişikliklere odakladılar. Genellikle artmış pulmoner vasküler tonunun patogenezinde rol oynayabilme olasılığını küçümsüyor veya görmezden geliyorlardı. Pulmoner damarların innerve edildiği, akciğerlere sinirlerin doğrudan uyarılmasına cevap verebildikleri ve pulmoner dolaşımın vazoaktif ilaçlara cevap verebileceği Romber zamanından bilinen bir gerçekti. Bununla birlikte, bu gözlemler neredeyse sadece hayvan deneylerine ve standart olmayan patolojik örneklere dayanıyordu.(1) Kardiyopulmoner tıpta modern dönem, Cournand ve Richards'ın sağ kalp kateterizasyonuna öncülük ettiği 1940'larda başladı.(9) Pulmoner arteriyel basıncın ta ki insanlar için güvenli ve doğru bir biçimde ölçülenip ve kaydedilebilmesinin olanaklı hale gelmesine kadar, bu gözlemlerin normal ve anormal insan pulmoner sirkülasyonları için önemini test etmek mümkün olmadı. (1) O zamana kadar, insanlarda merkezi vasküler basıncın doğrudan ölçümü yapılmamıştır. Sağ kalp kateterizasyonu, pulmoner dolaşım, kalp performansı, ventilasyon-perfüzyon ilişkileri, akciğer-kalp etkileşimleri, kapak fonksiyonu ve konjenital kalp hastalığının işlevine ve işlev bozukluğuna dair bir görüş patlamasını ateşledi. Sol kalp hastalıkları ve periferik dolaşım için tanısal etkileri ile anjiyokardiyografinin başlangıcını işaret etti. Pulmoner hipertansiyonun, pulmoner kılcal damarların aşağı akışında basıncı yükselten, vazokonstriksiyona neden olan, akciğere kan akışını arttıran veya pulmoner damarları embolizm veya in situ (ait olduğu yerde) fibroz ile engelleyen çok çeşitli hastalıkların sonucu olduğu keşfedilmiştir. Hipoksik vazokonstriksiyonun akut ve kronik pulmoner hipertansiyonun ana nedeni olduğu ve başlangıçta mitral stenozda pulmoner vasküler yatağın şaşırtıcı vazoreaktivitesinin, başlangıçta mitral darlığında olduğu bulunmuştur. Skleroderma, kistik fibroz, kifoskolyoz, uyku apnesi ve orak hücre hastalığı gibi farklı hastalıkların pulmoner dolaşımda ortak sonuçları olduğu bulunmuştur.(9)

Akciğer ve kalp hastalıklarını araştıran kardiyopulmoner fizyolojisinin babası kabul edilen Andre F. Cournand ile hocası Dickinson W. Richards yolları Bellevue Hastanesi'nde kesişir. 1932 yılında birlikte kurdukları laboratuvar dünyanın ilk kardiyopulmoner laboratuvarı oldu. Akciğer fonksiyonu ve gaz alışverişinin gizemlerin inceleyerek, akciğer kapasitesinin ölçümlenmesi için teknikler geliştirdiler. Pulmoner fizyolog olarak çalışan ikili, daha fazla ilerleme kaydedebilmek için, doğrudan kardiyak ölçümlerine gereksinim duyuyorlardı. Kalp ve akciğer ölçümlemeleri için 1929 yılında Dr. Werner Forssmann'ın hipotezindeki muazzam potansiyeli farkındaydılar ve bu konuya sahip çıktılar. İlk üç yıl bocalayan ikili kendilerine bir hedef belirlediler. "Araştırmanın amacı normal insanlarda ve akciğer hastalığı olan hastalarda kardiyopulmoner fonksiyonu incelemek"ti. Lawrence J. Henderson kavram olarak önerdiği gibi, laboratuvarda akciğer, kalp ve dolaşımı gaz alışverişi için tek bir sistem olarak ele alacaktı. Bazı yöntemler mevcuttu, ancak birçoğunun tasarlanması gerekiyordu. 1936 yılında öncelikle sağlıklı bir şekilde kateter yerleştirme çalışmalarına kadavra, köpekler, şempanzelerden başladılar. 1940 yılında hem koldan hem bacaktan insanın atriyumuna sağlıklı bir şekilde kateteri yerleştirerek bir, iki saat sürebilecek ölçümlemelere hazırdılar. (10) Geçen zaman içerisinde sağ kalp basıncı değerlendirme tekniklerini de mükemmelleştirdiler. 1941 yılında sağ atriyal kan örneklerinin Fick yöntemi ile tekrarlanabilir bir kardiyak çıktı ölçümü sağladığını gösterdiler. Kalbin bitişik odalarından anlık basınç kaydı oluşturmak için çift lümenli bir kateter tasarlandı. Sağ ventrikül kateterizasyonu ve pulmoner arter kateterizasyonu sırasıyla 1942 ve 1944'te Cournand tarafından yapıldı.

İnsandaki vazomotor faaliyetlerine (vazomotriğe) ilişkin ilk raporlardan birisi, 1947 yılında New York City'deki Bellevue Hastanesi, Cournard ve Richards Laboratuvarlarından, Motley ve arkadaşlarına aittir. Beş insan denekte, 10 dakika boyunca %10 0ksijen solumanın, Fick prensibini uygulayarak hesapladıkları kardiyak çıktıda bir azalma ile birlikte pulmoner arter basıncında bir artış sağladığını bulmuşlardır. Ortalama pulmoner arter basıncının doğrudan hesaplanması, hesaplanan kardiyak debi ve değişmeyen sol atriyal basınç varsayımı, akut hipoksiye (damarlarda ani oksijen düşüklüğüne) maruziyetten önce ve sonra pulmoner vasküler direnci hesaplamalarını sağladı. Akut hipoksinin pulmoner vazokonstriksiyona neden olduğu sonucuna vardılar. her ne kadar fıck prensibinin uygulanmasının daha sonra hata olduğu kanıtlansa da, akut hipoksiye maruz kalma süresi kararlı bir duruma ulaşmak için çok kısa olduğu için, hesaplanan dirençteki değişim yönünün doğru olduğu kanıtlanmıştır. Gözlemleri hemen iki nedenden ötürü dünya çapında ilgi çekti:

1) Doğal koşullar altında incelenen insanlarda elde edilen sonuçlar, açık göğüs kateterizasyonunda yapılan Euler ve Liljestrand'ın sonuçlarını güçlendirdi

2) sonuçlar ayrıca solunum gazlarının lokal konsantrasyonlarının ventilasyon-perfüzyon ilişkilerini ayarladığı Euler-Liljestrand hipotezini güçlendirmiştir (ventilasyon; akciğerler ve çevredeki hava arasında hava değişimi; solunum. Perfüzyon; kanın bir organ veya dokuya arterlerinden girip venlerinden çıktığı ve böylece doku beslenmesi ve atık alınmasını sağladığı işlem) O andan itibaren, hipoksik basınç yanıtından sorumlu mekanizmalara ve pulmoner vazomotor aktivitenin farklı pulmoner hipertansiyon tiplerinin patogenezinde önemli bir rol oynayabileceği olasılığına olan ilgi azalmadan devam etmiştir.

Vasodilatörler ortaya çıkıyor...

Dr. David Dresdale, 1953 Sağ-kalp kateterizasyonu yaparken

1948 yılında David Dresdale, Brooklyn Maimonides Hastanesinde kendi laboratuvarını hemen kurduktan sonra primer pulmoner hipertansiyonlu genç bir kadının hastanın hastalığını yönetmekle karşı karşıya kaldı. Hem tolazoline için yayımlanan önceki raporlar hem de sistematik bir vazodilatör olduğu konusunda kendi edindiği tecrübesiyle pulmoner vazodilasyona neden olan ilacı, pulmoner hipertansiyonu hafifletmek için hastada uyguladı. Sonuç olarak, sistemik dolaşım üzerinde neredeyse hiçbir etkisi olmayan ancak pulmoner arter basıncında ve hesaplanan pulmoner vasküler dirençte etkileyici bir düşüşü elde etti. Ne yazık ki, hastane ortamında, hastane cihazlarıyla elde edilen olumlu akut vazodilatör yanıtını, hastanın kendi başına idame ettirebileceği herhangi bir cihaz ve yol olmadığı için hastada kalıcı fayda sağlayacak bir yanıta çeviremedi. Tolazolinin, (Priscoline) pulmoner arter basıncını düşürmedeki etkinliğini göstererek, pulmoner vazomotrisite konusuna yeniden bir ilgi uyandırdı. Deneyimli hocası D. W. Richards, Bellevue Hastanesi Laboratuvarınca yürütülen insan çalışmalarına katılması için Dresdale'i motive etti ve Bellevue Hastane Laboratuvarı'nda sonra Eleanor Baldwin, Richards ve kendisi, Presbyterian Hastanesi'nde buradaki modelden yola çıkarak bir kardiyak kateterizasyon ünitesi kurdular. (1)

1951 yılında Cournand ve Richards'ta bir pratisyen hekim olan David Dresdale, ilk olarak belirgin etiyolojisi olmayan pulmoner hipertansiyon vakalarında hemodinamik değişkenlerini bildirmiş ve bu durumu “primer pulmoner hipertansiyon” olarak adlandırmıştır. (9)

Pulmoner vazomotor aktivite çalışmasındaki bir sonraki büyük adım, seçkin kardiyolog Terence East'in danışmanlığı altında 1952'de King's College Hastanesi'nde Kıdemli Kayıt Memuru olarak atanan Peter Harris tarafından başlatıldı. O zaman, kalp kateterizasyonu sadece Hammersmith Hastanesi (MacMichael) ve Ulusal Kalp Hastanesi'nde (Wood) yapılıyordu. East, Harris'ten King’in Üniversite Hastanesinde kalp kateterizasyonu kurmasını istedi. Araştırılmamış çok sayıda ve her türlü kalp akciğer hastalığını araştırma fırsatını yakalayan Harris, bu heyecanını insan akciğer dolaşımını adıyla doktora tezi konusuma taşıdı.

Harris, Dresdale'in tolazoline kullanarak yaptığı çalışmanın farkındaydı. Bununla birlikte, bu ajanın pulmoner dolaşım üzerindeki ikincil etkilerinin (yani, sistemik vasküler dilatasyon nedeniyle pasif etkiler) pulmoner vaskülatür (vaskülatür; damar yatağı) üzerindeki doğrudan etkilerilerini nasıl ayırt edebileceğini bilemiyordu. Bu ayrım hem sistemik hem de pulmoner dolaşımı etkileyen diğer ajanlar için de bir sorundu. Harris bu sorunu aşmak için, asidikolinin intrakardiyak uygulanmasına başvurdu ve vazodilatörünün sistemik dolaşıma ulaşmadan önce kanda yok olması durumunda pulmoner dolaşım ile sınırlı olacağını tahmin etti.

Asetilkolinin akciğerler üzerindeki etkileri o zamandan önceki yıllarda da test edilmişti. Ancak Brenner'in de belirttiği gibi, sonuçların yorumlanması zordu. Harris, çeşitli tipte pulmoner hipertansiyonu olan hastalara asetilkolin uyguladı ve ilacı tek bir kapsül olarak kardiyak kateter yoluyla pulmoner artere enjekte etti. Sadece pulmoner ve sistemik arter basınçlarında değişiklikler kaydetti. Pulmoner arteriyel basıncın bazı hastalarda düştüğünü buldu. 1955 yılındaki, Pulmoner arteriyel basınca asetikolin'in etkisi adlı doktora tezinde Harris, asetikolin'in vazodilasyon etkisinin hafif pulmoner hipertansiyon hastalarında etkili olduğunu fakat, ciddi pulmoner hipertansiyona etkisinin olmadığı sonucuna varmıştır. Pulmoner arteriyel duvarda (mesela kaslarda meydana gelen hipertrofi veya media'daki fibrozis) meydana gelen patolojik değişikliklere karşılık alınan tepkilerdeki farlılıklar ile bunu açıklar. Bu yorum daha sonra Donald Heath tarafından histolojik temelde de desteklendi 1955 yılında, Junior Kardiyak Kulübünün bir toplantısında Harris, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda asetilkolin ile elde ettiği sonuçları anlattı. Aynı yıl, çalışmalarını British Heart Journal'a sunar ve 1957 yılında yayımlanır.

Dr.Paul Hamilton Wood (1907-1962)

Wood ve arkadaşları, özellikle Eisenmenger kompleksi ve mitral stenozu olmak üzere doğuştan ve sonradan edinilmiş kalp hastalıkları, konularında oldukça tecrübe edinmişlerdi. Eisenmenger kompleksinde Wood, sistemik-pulmoner iletişimin anatomik seviyesinden ziyade pulmoner vasküler hastalık olduğuna ikna olmuştu. Eisenmenger kompleksinde, mitral stenozda ve primer pulmoner hipertansiyonda şiddetli pulmoner hipertansiyon patolojisinde benzerlikler tespit etti.

O ve arkadaşları, bu hastalıkların pulmoner vazodilatasyon gelişmesi fikrine açıktılar. Wood'un pulmoner hipertansiyondaki Wood'un pulmoner hipertansiyon patogenezinde kabul ettiği vazokonstriktif bir element, "sebebi ne olursa olsun, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda media doğuştan zayıftır. Ve ailesel pulmoner hipertansiyon medianın konjenital zayıflığının göstergesidir." fikrine inanan Evans'tan oldukça farklıydı.

1956 Kalp kateterizasyon sistemini tıbbın hizmetine kazandırarak kardiyopulmoner sistemin gelişiminin önünü açan doktorlar; André Frédéric Cournand, Werner Forssmann ve Dickinson W. Richards 1956 yılında Nobel Tıp ödülüne layık görüldüler.

1957 senesinde, British Heart Journal'ın aynı sayısında pulmoner vasodilatör olarak asetikolin kullanımı ile ilgili peş peşe iki makale yayımlanır. Birisi Harris tarafından gönderilen 1955 yılındaki çalışma, diğeri de Harris'in önceki çalışmalarından bahsetmeyen Wood ve arkadaşlarına ait olan çalışma. Wood bir sonraki makalesinde Herris'in pulmoner hipertansiyonda asetilkolin kullanımı kabul etmeyecektir. 1950'lerin ortalarında kıdemli tesvil memuru olan Mcilroy, " Harris'in çalışmaları açıkça Wood'un öncüsü” olduğunu duyuracaktır.

Wood ve arkadaşları, 1957 yılında yayımlanan çalışmalarında, fonksiyonel pulmoner vazokonstriksiyonun yüksek [pulmoner] direncin başlatılmasında ve korunmasında önemli bir rol oynadığı” fikri ileri sürülmektedir. Wood, prekapiller vazokonstriksiyonun pulmoner ödem ve nefes darlığına karşı “koruyucu” olduğuna inanıyordu. Brenner'a kulak vererek Wood ve arkadaşları Eisenmenger kompleksi, mitral darlığı ve primer pulmoner hipertansiyon dahil olmak üzere farklı etiyolojilerin şiddetli pulmoner hipertansiyonunda pulmoner arterlerin ve arteriollerin histolojik görünümündeki benzerlikleri fark etti. Wood ve arkadaşları, primer pulmoner hipertansiyonda akciğerin histolojisinin, Eisenmenger sendromuna benzediğini, “medial hipertrofi ve intimal proliferasyon, tromboz ve orta akciğer arterlerinin rekanalizasyonu, anjiyomatoid ve glomera benzeri ile birlikte
obstrüktif damarlara bitişik vasküler oluşum pulmoner hipertansiyonun en şiddetli formundaki ayırt edici özellikleridir.

1957'de Harris, Cournand ve Richards laboratuvarında 1 yıllık araştırma için İngiltere'den ayrıldı. O yıl boyunca, o ve yeni meslektaşları, asetilkolinin normal pulmoner dolaşım üzerinde neredeyse hiçbir etkisi olmadığını göstererek önceki gözlemlerini genişletirken, akut hipoksiye maruz kalınarak normal ton arttığında vazodilatasyon üretti.

Kitabının 1968 baskısında Paul Wood, "yazar tarafından kişisel olarak incelenen her türden yaklaşık 10.000 kardiyovasküler hastalık vakası" konusundaki geniş deneyimine dayanarak, 17 primer pulmoner hipertansiyon vakasından öğrendiklerini özetledi. Primer pulmoner hipertansiyonun patogenezinde “pulmoner hipertansiyonun reaktif" (olay gerçekleştikten sonraki eylem) olduğunu tespit etti. 17 hastasının on ikisinde sağ kalp kateterizasyonu yapıldı ve pulmoner vasküler direnç normalin ortalama yaklaşık sekiz katıydı. “mitral stenoz (mitrostenosis) ve Eisenmenger grubunda tamamen gelişmiş reaktif pulmoner hipertansiyonda yaygın olarak görülenle aynı”. Bu hastalarda kardiyak debinin düşük olduğunu ve eforla sağ ventrikülün kolayca aşırı yüklendiğini, böylece çıkışın düşebileceğini ve bayılma ile sonuçlanabilirken koroner akımın azalması anjina pektorise (göğüste ağrı, sıkışmaya) neden olabilir.” Asetilkoline ( 1 mg) yanıt “pulmoner artere hızla enjekte edildi ... bu durumlarda, fizyolojik veya patolojik olsun, bir dereceye kadar vazokonstriksiyonun mevcut olduğunu kesin olarak kanıtlamaktadır." pulmoner vazodilatörleri, tolazolin (Priscol) ve aminofilin, ganglion bloke edici ajanlar ve kortizon gibi terapötik ajanlara indirger ayrıca, Blalock operasyonu ve antikoagülasyon tedavisini de reddeder.

Brenner'dan farklı olarak Wood, sağ karıncık hipertrofisinin patojenindeki küçük arterler ve arteriollerin "yüksek pulmoner vasküler direnç" 'i yaratmaya güçlerinin yeteceğini tespit etmiştir. Pulmoner vasküler lezyonlardaki büyük değişkenlikler ve aterosklerozun büyük arterlerde özellikle yaşlı hastalarda, ikincil bir değişiklik olduğunu ve sekonder trombozun olabileceğini fark etti. Ancak, “en önemli lezyonlar küçük arterlerde ve arteriollerin içinde bulunur.” Wood, Wood, “küçük arterlerde ve arteriollerin proliferatif değişikliklerinin derecesi ve kapsamının genellikle kontrollerde görülebilecek aralıkların oldukça dışında olduğunu fark etti. Pulmoner vazokonstriksiyonun primer pulmoner hipertansiyonun patogenezine katkısına ve pulmoner vazodilatör olarak asetilkolinin etkinliğine olan ilgi günümüze kadar devam etmektedir.

....... Ve ekokardiyografi gelişiyor .......

Yankı için batı dillerinden kullanılan eko isminin kaynağı Yunan mitolojisinde yer alan, adını Yunanca ses kelimesinden alan Ekho karakteridir. Tarihi, ses bilimi olan akustik hakkında MÖ 6. yüzyılda yaylı çalgıların matematiksel özellikleri üzerine araştırma yapmış olan Pisagor (M.Ö. 570 -495)'a değin uzanır. İmparator Agustus döneminde yaşamış ve günümüze kadar ulaşan antik çağın 10 ciltten oluşan en eski eseri De architectura'da Marcus Vitruvius Pollio (M.Ö. 80-M.S. 15) bir tiyatroda dört farklı ses yansımasını olduğunu tanımlarken yankının bilinen ilk sınıflandırmasından da bahseder. Pierre Gassendi (1592-1655) ilk kez ses hızını öçtü. (Not: Günümüzde seshızı 21 °C sıcaklıkta 343.2 m/s ollark hesaplanmıştır.) 1793 yılında İtalyan biolog Lazzaro Spallanzani (1729-1799) yarasaların karanlıkta görerek değil de duyulmayan bir sesle ekolokayson; yankıyla yönlerini belirlediklerini keşfederek tarihte ultrason (yansılanım) ile ilgilenen ilk kişi oldu. Francis Galton (1822-1911), 1893'te, insanların ve diğer hayvanların işitme aralığını ölçmek için ultrason sesler üreten Galton düdüğünü icat etti ve birçok hayvanın insanların işitme aralığı dışındaki sesleri duyabildiğini gösterdi. Ultasondan yararlanabilmemiz için 1880 yılında Jacques ve Pierre Curie kardeşlerin piezoelektrik'i (üzerine basınç uygulandığında elektrik akımı ortaya çıkan malzemeler.) keşfetmeleri gerekti. Ultrasonun ilk teknolojik uygulaması, 1917'de Paul Langevin tarafından denizaltıları tespit etme girişimiydi. 2 Dünya Savaşından sonra SONAR (SOund Navigation And Ranging), ses dalgalarını kullanarak cismin boyut, uzaklık ve diğer verilerinin görülmesi sistemi teknolojinin temelini oluşturmuştur. Fransız fizyoterapist André Denier'in 1946'da RADAR (RAdio Detection And Ranging (radyo ile tespit etme ve menzil tayini))'ın başarısından esinlenerek, ultrasonun insan vücudunun iç organlarını görselleştirmek için kullanılabileceğini önerdi. Malmö General Hastanesinde Kalp Kateterizasyonu bölümünde müdür olan, o dönemde başla bir teknolojik alternatif olmadığından basit ölçümlemeler için bile her hastaya kalp kateterasyonu yapamamanın üzüntüsünü yaşayan ve bu işi kolaylaştırabilecek yeni teknolojiler üzerinde de çalışan Inge Edler (1911–2001), tarihte ilk ekoyo 1954 yılında yaptı. (11)

....... .......

B. Klinik Kavrayış

Wood’un 1968 baskısına gelindiğinde, primer pulmoner hipertansiyonun klinik belirtileri, özellikle hastalığın ileri safhaları hakkında çok şey öğrenildi. Ek olarak, primer pulmoner hipertansiyonu bir bileşen olarak gösteren sendromlar, olası etiolojiler hakkında yeni ufuklar yarattı. Karaciğer sirozu ve primer pulmoner hipertansiyon ilişkisi “karaciğer-akciğer ekseni” hakkında spekülasyonlara yol açtı. İlk olarak 1927'de Clarke tarafından tanımlanan ailesel primer pulmoner hipertansiyon), 1948'de Lange tarafından yeniden tanımlandı. Drasdale ve arkadaşları tarafından 1954 yılında güncellenmiş ve sonrada güncellenmeye devam etmiştir. 1950'lerden itibaren, persistent (persistant; kalıcı) fetal (fetusa ait; üçüncü gebelik ayı başından doğuma kadarki devre içinde ana rahmindeki canlıya verilen addır.) sirkilasyon (dolaşım) sendromu bildirilmeye başlandı.

Bununla birlikte, primer pulmoner hipertansiyona olan bir sonraki büyük ilgi başka bir hastalık araştırma bilimdalından geldi; epidemiyoloji. 1960'ların sonunda, üç Avrupa ülkesi İsviçre, Avusturya ve Federal Almanya Cumhuriyeti'nde bir pulmoner hipertansiyon salgını meydana geldi. Her köşe başında satışa sunulan açlık hissini bastıran,zayıflama hapı aminorex kullanımı ile ilişkilendirildi. Yapılan otopsilerde, histolojik (dokubilim) görünüm, patalojistler tarafından primer pulmoner hipertansiyon olarak tanımlanmıştı. çalışma için bir vaka popülasyonu sağladı, ağızdan alınan bir ajanın primer pulmoner hipertansiyona neden olabileceğini öne sürdü ve aminorex kesildikten sonra salgın sona erdiğinden, nedenin aminorex olduğunda artıkbir şüphe kalmadı. Ayrıca, bu salgın primer pulmoner hipertansiyonu olan hastalar için umut ışığı oldu çünkü, beklentilerin aksine, etkilenen birçok hasta iyileşti.

Aminorex uygulayarak hayvanlarda bir insan hastalığı olan primer pulmoner hipertansiyonun gelişmesini sağlama girişmleri başarısız oldu. Bununla birlikte, sıçanlara verilen Crotalaria spectabilis bitkisinin tohumları, hepatotoksik (karaciğer hücreleri üzerinde tahrip etkisi bulunan) hasar ve ardından pulmoner arteriti takiben pulmoner hipertansiyona neden olmuştur. Her ne kadar crotalaria spp. ve diğer ilgili maddeler tarafından üretilen pulmoner vasküler lezyonlar genellikle primer pulmoner hipertansiyon ile tanımlananlardan farklı olsa da, sonuç itibariyle ağız yoluyla alınan toksik maddelerin pulmoner hipertansiyona neden olabileceği noktasını doğruladılar. (yani, “diyet hapları” tipi primer pulmoner hipertansiyon fikrini desteklediler.) Daha sonra toksik, denatüre (DNA'sı ile oynanan) ve rafine edilmiş kolza yağı alımının neden olduğu bir salgın bu sonucu daha da güçlendirildi.

C. Patolojide Yeniden Yönlendirme

Kalp kateterizasyonun (kardiyak kateterasyonu) ortaya çıkmasından önce, primer pulmoner hipertansiyon veya patolojik türdeşi "primer pulmoner vasküler skleroz", vaka olarak rapor edilmek için yeterince nadir bir durmudu. Bu bireysel vaka raporlarını tetikleyen sürekli ilgi için üç neden tanımlanabilir.

1) Hastalığın etiyolojisi ve patogenezi hakkındaki gizemin bir kısmı, sistematik çalışma için büyük serilerin büyük klinikleri tarafından birikimini engelleyen nadirliğine atfedildi;

2) Hastalık ancak son aşamasında tanılandığından, etiyoloji ve patogenez için ekstrapolasyonlar (bir zaman dizisinin kapsadığı dönemin veya verilerin dışındaki değerlerin geçmiş değerlerden hareketle tahmin edilmesi) tartışılabildi; ve

3) Tanı koymada son sözü söyleyen patolojistler, hastalığın kendisine özgü lezyonları tanımlayabilmek için çok çaba sarfettiler. (örneğin; pleksiform (ağ şeklinde) ve anjiyomatoyid) lezyonlar) Hem kendi aralarında hem de klinik tedavi uzmanları ile nedenleri ve bu lezyonların doğasını tartışmışlardır.

Toplanan birkaç büyük seride, literatürdeki vaka raporlarının birçoğunun özgünlüğü konusunda endişeler dile getirildi. 1935 yılında Brenner incelediği rapor edilen vakaların sadece 16'sının primer pulmoner vasküler skleroz olduğunu belirledi. 1950 yılında Brill ve Kryger inceledikleri vakaldan 31'ini gerçek vaka olarak belirlediler. Vakaların yarısından fazlasını önceden Brenner, zaten gerçek vaka olarak belirlemişti. Kullanıma çıktığı zamandan 10 yıl sonra 1958 yılında kalp kateterizasyonu yaygınlaşmıştı. Yu, 50 ek vaka daha ekleyebildi.

Kalp kateterizasyonundan önce, olgu sunumlarının şüpheli olmasının üç ana nedeni vardı:

1) Büyük pulmoner arterlerin arteriyosklerozu ile küçük kas arterleri ve arteriollerin obliteratif (silinip yok olma) hastalıkları arasında ayrım yapılmaması;

2) Küçük kas pulmoner arterlerinin ve arteriollerin obliteratif hastalığının sağ ventrikül genişlemesiyle ilişkilendirilmemesi,

3) Eşlik eden intratorasik (göğüs içi) hastalığın etiyolojik öneminin hafife alınması, böylece pulmoner vasküler sklerozu ikincil olarak tanınması yerine, patologlar genellikle altta yatan konjenital hastalıklara veya pulmoner damarların gizemli enfeksiyonlarına başvurdular.

Patologlar, primer pulmoner hipertansiyonun tanısal özelliklerini sıralamak ve hastalığın evriminde ardışık aşamaları belirlemek için sonradan ortaya çıkan veya doğumsal kalp hastalığı olan hastalarda pulmoner vasküler hastalık konusunda kalp kateterizasyonu ile büyük bir deneyim elde ettiler.

1. Dünya PH Toplantısı - 15-17 Ekim 1973, Cenevre - İsviçre

1973 yılında, büyük ölçüde aminorex salgını tarafından yönlendirilen Dünya Sağlık Örgütü, primer pulmoner hipertansiyonun bilimsel anlayışını değerlendirmek için bir çalışma grubu topladı. Patologların en sağlam zeminde olduğu bu toplantının ana sonucu, pleksiform ve anjiyomatoid lezyonların (organ veya dokuda hasarların) belirgin bir şekilde öne çıktığı hastalığın histopatolojik bir sınıflandırmasıydı. Daha sonra bu sınıflandırma, açıklanamayan (primer) pulmoner hipertansiyon ile ilgili ülke çapında kayıt oluşturan 35 tıp merkezinden toplanan veri ve analizlere dayanarak yenilendi. Kayıt, primer pulmoner hipertansiyonun klinik sendromunun çeşitli etiyolojilerden ve farklı vasküler lezyon tiplerinden kaynaklanabileceği görüşünü güçlendirmiştir. Bu arada, ailesel primer pulmoner hipertansiyon üzerine yapılan bağımsız gözlemler, tesadüfen, pleksiform ve dilatasyon lezyonları dışında çok çeşitli histolojik lezyonların ve konstelasyonların (bir sistem içersindeki ilişkili öğelerin, birbirine göre konumu, durumu ve kümelenmesi) klinik sendromun patogenezinde yer alabileceğini göstermiştir. Bunlar arasında izole medial hipertrofi (damarın orta katmanının büyümesi, genişlemesi), intimal (damarın iç takatmanının büyümesi) ve medial hipertrofi, trombotik (pıhtısal) lezyonlar ve nekrotizan (dokuları öldüren) arterit bulunur. Ayrıca, primer pulmoner hipertansiyonun klinik sendromunun sadece histolojik lezyonların farklı tipleri ve konstelasyonlar ile değil, aynı zamanda küçük pulmoner arterler ve arterioller dışındaki vasküler segmentleri etkileyen lezyonlar tarafından da üretilebileceği ortaya çıkmıştır. (örn. Pulmoner veno-oklüzif hastalığı ve akciğer kılcal hemanjiymatoz gibi (damar tümörleri))

IV. Primer Pulmoner Hipertansiyonda Tedavi;

Primer pulmoner hipertansiyonu olan bazı hastalarda pulmoner vazokonstriksiyonun yüksek pulmoner arteriyel basınca katkıda bulunduğu gösterildikten sonra, hastalığı tedavi edebilmek için kullanılabilecek bir pulmoner vazodilatörler geliştirme yarışı başladı. Başından beri, pulmoner vazodilatörlerin arayışı, dikkatleri kronik konjestif kalp yetmezliğinin tedavisi için sistemik vazodilatörler olarak geliştirilen ajanlara çekmiştir. Dresdale, Harris ve Wood tarafından takdir edildiği gibi, vazodilatatörün hareketinin olmazsa olmazı tamamen veya neredeyse tamamen pulmoner dolaşımla sınırlandırılmasıdır. Uzun bir süre için bu kriter sadece intravenöz (damariçi) olarak uygulanması gereken ajanlar tarafından karşılanabildi. Bu sınırlama idame tedavisi için fırsatları ciddi bir şekilde sınırlandırmıştır. Son zamanlarda, oral vazokonstriksiyonun önemli bir patogenetik faktör olduğu primer pulmoner hipertansiyonu olan hasta popülasyonunun üçte birinde, oral yoldan uygulanabilen ajanlar büyük avantaj sağlamak için kullanılmıştır. Bu tıbbi tedavi şekli pratik olmadığında veya artık uygulanamaz olduğunda, akciğer veya kalp-akciğer naklinin bir seçenek olarak gelişiyle tedavide yeni bir ufuk açılmıştır.

V. Son Yorumu;

Primer pulmoner hipertansiyonun tarihsel süreci, iki dönemden oluşur. İnsanlara kalp kateterizasyon yapıllmaya başlamasından öncesi ve sonrası. İlk 50 yıl boyunca, klinisyenler ve patologlar, pulmoner vasküler sklerozun (primer hipertansiyon) nedeninin bir gizem olduğunu kanıtlamak için öncelikle otopsi bulgularına dayanarak etiyolojiye başvurdular. Bununla birlikte, açıklanamayan bir hastalığın otopsi bulgularından kökenine kadar tahmin etmek neredeyse imkansızdı.

1950'lerde, insanlarda kalp ve akciğer hastalığının araştırılması için sağ kalp kateterizasyonunun yaygın olarak benimsenmesi, hastalığın anlaşılmasında devrim yarattı. Primer pulmoner hipertansiyonun farklı örnekleri tanımlandı, işlevsel (vazokonstriktif; kan damarlarını büzen) bileşen makbule geçti ve yeni tedavi edici müdahalelere uygulanabilir. Çok çeşitli ipuçları ve ilişkilendirmeler, klinik sendromun çeşitli nedenlerden, heterojen (değişik yapıda) pulmoner vasküler lezyonlarından ve farklı vasküler bölgelerden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.

Bu kavrayıştaki fevkalade gelişmelere rağmen, öncelikle hastalık klinik olarak sadece geç aşamalarında ortaya çıktığı için birleştirici bir etiyoloji ve patogenez kavramı oluşturmak zordur. Primer pulmoner hipertansiyon salgınlarının ortaya çıkması ve ailesel pulmoner hipertansiyon farkındalığının artması, etiyolojiler ve patogenez hakkında daha fazla bilgi için umutları büyük ölçüde artırmıştır. Etiyoloji ve patogenez arayışı, erken klinik tanı sağlayacak yeni araçları ve hastalığın evrimindeki ardışık aşamalarına neden olacak deneysel modelleri bekliyor.

Alınan Onaylar;

Bu makale Dr. David Dresdale, Peter Harris ve Donald Heath tarafından doğruluk açısından incelenmiştir. Tavsiyeleri ve yardımları için onlara minnettarım.

Alfred P. Fishman (1928 - )

Alfred Paul Fishman (1918-2010), William Osler'ın 1897 yılında "Angina Pectoris ve İlgili Durumlar" adlı eserindeki şu değerlendirmesiyle makalesini sonlandırıyor: "Şiddetli kalp ağrısının doğasını yanlış değerlendirmemek için bir kişinin zanaat ve bilgelikte profesyonel bir Ulysses olması gerektiğini belirtti. Bu tür vakaların insanı alçakgönüllülük içinde tutmaya en uygun olduğunu belirten Osler'ın bu sözü, tıbbi teşhisin karmaşıklığını ve doktorların karşılaştığı zorlukları vurguluyor."

Not: Ulysses, antik Yunan destanı "Odysseia"nın kahramanıdır. Kahramanlık, bilgelik ve deneyimle dolu bir karakterdir.

1. Dünya PH Toplantısı - 15-17 Ekim 1973, Cenevre - İsviçre