AKCİĞER NAKLİNİN TARİHÇESİ -2.25.9 - JENSEN VE BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN NAKİL KAYBINDAKİ ROLÜ - 2025.08.01

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.25.9 - Jensen ve Bağışıklık Sisteminin Nakil Kaybındaki Rolü

Carl Oluf Jensen (1864-1934)

20. yüzyılın başlarına dek, kanserin hem etiyolojik (nedensel) neden-sonuç ilişkileri hem de dokular üzerindeki etkileri, bakteriyolojik ve histolojik (doku bilimi) araştırmalarla yeterince açıklanamamıştı. Bu döneme kadar yapılan çalışmalar çoğunlukla başarısız olmuştu. Bu belirsizlik ortamı, Danimarkalı veteriner hekim ve patolog Jensen’i, hayvanlardaki kanserlerin başka bireylere nakledilmesine yönelik deneysel araştırmalara yöneltti.

Jensen'den önce, tümör transplantasyonunda ilk başarılı adımı 1876'da Novinsky atmıştı. Novinsky, köpekten köpeğe yaptığı tümör nakliyle bir miksosarkomu aktarmayı başardı. Sarkomlar, bağ dokularından kaynaklanan, nadir ve kan yoluyla yayılabilen agresif kanser türleridir. Novinsky’nin çalışması, aynı tür bireyler arasında canlı tümör dokusunun nakledilebileceğini gösteren ilk somut ve sistematik örneklerden biri oldu.

Sonrasında Hanau, bir sıçanda gelişen adenokarsinomu aynı türden başka bir sıçana başarıyla nakletti. Karsinomlar, vücudun epitel dokularından, yani organların ya da bezlerin dış yüzeyini kaplayan hücrelerden kaynaklanan kanserlerdir. Bu deney, kanserin biyolojik doğasına yönelik araştırmalar için sistematik, kontrollü kemirgen modellerin kullanılabilirliğini somut biçimde göstererek, sonraki çalışmalar için yöntemsel bir temel oluşturdu. Henry Morau da bir faredeki adenokarsinomu aynı türdeki diğer farelere; Leo Loeb (1869–1959) ve Alois Velich (1869-1952) ise sıçan sarkomlarının transferini  gerçekleştirdiklerini bildirdiler. Bu öncü çalışmalar, canlı tümör hücrelerinin laboratuvar ortamında kontrollü koşullarda incelenebileceğini ve kanserin temel mekanizmalarının daha derinlemesine anlaşılabileceğini ortaya koyarak, tümör transplantasyonunun bilimsel potansiyelini güçlü biçimde gözler önüne serdi.

Ancak bu dönemde bazı araştırmacılar, tümörlerin bulaşıcı olabileceğine dair spekülatif —yani kanıta dayanmayan, varsayımsal ve tartışmalı— iddialar öne sürdüler. Örneğin, 1891’de Henry Morau, farelerde malign tümörlerin transplantasyonunu başarıyla gerçekleştirmişti; ancak nakil sonrası aynı kafeste bulunan diğer farelerde de hastalık görülünce, tümörlerin yiyecek veya çevresel yollarla bulaşabileceğini öne sürdü. Ardından, tümör dokusu ile ekmek kırıntılarından oluşan bir karışımı farelere yedirerek hastalığın geliştiğini iddia etti. Benzer şekilde Amédée Borrel (1867–1936), tümör nakli yapılmış hayvanın kontamine ettiği su aracılığıyla hastalığın aynı kafesteki diğer kobaylara da bulaştığını gözlemlediğini ve bunun kanserin çevresel yolla yayılabileceğine işaret ettiğini savundu. Ancak bu görüşler, sistematik deneysel kanıtlarla desteklenmemiş; daha çok, laboratuvar ortamında gözlemlenen kanser benzeri fakat gerçekte kanser olmayan hastalık durumlarına dayanarak geliştirilmişti. Muhtemelen mikroorganizma veya parazit kaynaklı enfeksiyonlar, dönemin sınırlı bilgi ve hijyen koşulları nedeniyle yanlışlıkla kanser olarak yorumlanmıştı. Tümör nakillerinin bu tür enfeksiyöz hastalıklarla karıştırılması, hastalığın bulaşıcı olduğu yönünde hatalı çıkarımlara yol açtı. Bu iddiaları Carl Oluf Jensen, daha sonra yürüttüğü titiz ve kontrollü deneylerle bilimsel olarak çürütecekti. 

Jensen, daha önce farelerde bazı karsinomlar gözlemlemişti ancak bunları başka farelere nakletmeyi başaramamıştı.Ta ki, 1899 yılında, deneyler için uygun olan beyaz bir fare buluncaya kadar. Bu farenin sırtında, deri altına yayılmış fındık büyüklüğünde bir tümör gelişmişti. İlginçtir ki, bu fareye daha önce atlardan alınan melanosarkom hücreleri enjekte edilmişti, ancak bu hücreler tutmamıştı. Sonrasında, bu farede kendiliğinden (spontan) gelişen tümör, beş farklı fareye nakledildi ve bunlardan üçünde başarıyla büyümeye devam etti. Bu üç faredense, tümör dokusu alınarak başka birçok fareye aktarılmış, ve Aralık 1901’e gelindiğinde bu tümör sekiz nesil boyunca başarıyla nakledilmişti. 

Jensen, bağ doku tümörünü mikroskobik yapısını değiştirmeden tam 20 nesil boyunca fareden fareye cerrahi yöntemle nakletmeyi başardı. Bu deney, kanser hücrelerinin nesiller boyunca kendi özelliklerini koruduğunu ve yeni tümörler oluşturabildiğini ortaya koydu.

Jensen, bu deneylerinde toplam 844 fareye tümör dokusu nakletmiş, bunlardan 232’si erken ölüm veya enfeksiyon nedeniyle değerlendirme dışı bırakılmıştır. Kalan 612 farede ise iki farklı yöntem kullanılmıştır:

Enjeksiyon yöntemiyle, tümör dokusu havanda ezilip tuzlu suyla karıştırılarak sıvı bir süspansiyon elde edilir ve bu karışım ince bir iğneyle farelerin deri altına enjekte edilir.

Doku parçası yöntemiyle ise, tümörden toplu iğne başı büyüklüğünde küçük katı parçalar kesilerek, bir stile veya özel bir alet yardımıyla doğrudan farelerin deri altına yerleştirilir.

Enjeksiyon yöntemiyle aşılanan 274 farenin 121’inde (%44), doku parçası yöntemiyle aşılanan 338 farenin 128’inde (%38) tümör gelişmiştir. Ortalama olarak, aşılanan farelerin yaklaşık yarısında tümör oluşmuştur.

Ayrıca, beyaz farelerde tümör nakli oldukça başarılı olurken, gri farelerde başarı oranı belirgin şekilde düşüktü (84 denemede yalnızca 27 başarılı nakil) ve bu farelerde tümörler daha yavaş büyüyordu. Tarla faresi, fındık faresi gibi farklı fare türlerinde; beyaz sıçanlar, kobaylar, tavşanlar ve keçilerde yapılan nakil denemeleri ise her seferinde başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Bu bulgular, Jensen’in ifadesiyle, tümör naklinin başarı oranının hem türler arası hem de aynı tür içinde “ırk özellikleri” ve çeşitlere bağlı olarak değişebileceğini göstermiştir. Günümüzde ise, bu farklılıkların temelinde genetik çeşitlilik ve farklılıkların yattığı bilinmektedir. Başka bir deyişle, Jensen’in gözlemleri, modern anlamda genetik farklılıkların tümör nakli başarısında önemli rol oynadığını ortaya koyan ilk ipuçlarını sunmuştur.

Bu deneylerin sonucunda ortaya çıkan ve nesiller boyunca aktarılabilen tümör, bilim dünyasında “Jensen sarkomu” ya da “Jensen tümörü” olarak tanındı. Farelerde spontan olarak gelişen bu tümörün transplantasyon yoluyla başka bireylere aktarılabilmesi, kanser araştırmaları için önemli bir model oluşturdu. Jensen’in çalışmaları, tümörün yalnızca doğrudan hücre nakliyle yayıldığını; hava, su veya temas yoluyla kendiliğinden bulaşmadığını deneysel olarak ortaya koydu. Aynı kafeste uzun süre birlikte tutulan sağlıklı farelerin hastalanmaması, bu bulguyu destekledi. Böylece Jensen, kanserin bulaşıcı bir hastalık değil, canlı tümör hücrelerinin aktarımıyla ilerleyen biyolojik bir süreç olduğunu kanıtladı. Bu sonuçlar, tümörlerin parazitik ya da mikrobik kökenli olduğu yönündeki dönemin yaygın teorilerine bilimsel bir karşılık oluşturdu. Zamanla Jensen sarkomu, kanser biyolojisini anlamada ve deneysel tedavi yaklaşımlarını test etmede yaygın olarak kullanılan bir model haline geldi. Enjeksiyon yoluyla tekrar tekrar nakledilerek çoğaltılabilen bu tümör, modern onkolojik araştırmaların temel taşlarından biri oldu.

Jensen sarkomu, Danimarkalı bilim insanı Carl Oluf Jensen’in 1903 yılında keşfettiği ve laboratuvar farelerinde tanımladığı, deneysel olarak bir hayvandan diğerine nakledilebilen (transplant edilebilen) ilk kötü huylu (malign) tümörlerden biridir. Bu sarkom, özellikle kanserin biyolojisi, bağışıklık sistemiyle ilişkisi ve tümör nakli çalışmaları için model olarak kullanılmıştır.

Özellikleri

• Kökeni: Beyaz laboratuvar faresinde (Mus musculus) spontan olarak ortaya çıkan bir yumuşak doku tümörüdür.
• Tipi: Sarkom, yani bağ dokusundan (mezenkimal dokudan) köken alan kötü huylu tümördür.
• Nakil Özelliği: Jensen, bu tümörü bir fareden diğerine naklederek, tümörün yeni konaklarda da büyüyebildiğini göstermiştir. Bu, kanserin hücresel düzeyde “bulaşabileceği” fikrini ortaya koymuştur.
• Büyüme: Nakledildiği farelerde hızla büyür, genellikle deri altında (subkutan) fındık veya ceviz büyüklüğünde kitleler oluşturur.
• Histolojisi: Mikroskop altında, az stroma içeren, büyük çekirdekli, hızlı bölünen (mitoz oranı yüksek) hücrelerden oluşur. Zamanla nekroz ve ülserasyon gelişebilir.
• Bağışıklık: Bazı fareler bu tümöre karşı bağışıklık geliştirebilir ve nakil başarısız olur. Bu, tümör immünolojisinin anlaşılmasında önemli bir gözlemdir.

Bilimsel Önemi

• Deneysel Model: Jensen sarkomu, kanserin biyolojisi, tümör nakli, bağışıklık sistemi ve kanser tedavisi araştırmalarında uzun yıllar boyunca model olarak kullanılmıştır.
• Transplantasyon İmmünolojisi: Bu tümör sayesinde, doku nakillerinde bağışıklık sisteminin rolü ve tümör reddi gibi temel kavramlar ortaya çıkmıştır.
• Tarihi Değer: Jensen’in bu sarkomu, modern kanser araştırmalarının ve immünolojinin temellerinden biri olarak kabul edilir.

Jensen’in Tümör Naklindeki Başarısızlıklar İçin Yaptığı Açıklamalar

1. Bağışıklık (Refrakterlik ve Sitotoksik Etki):

Jensen, bazı farelerin ilk tümör naklinden sonra hastalık geliştirmediğini ve bu farelerin sonraki nakillerde de tümöre karşı dirençli (refrakter) kaldığını gözlemledi. Bu bağışıklığı, dokuların baştan sitotoksik özellik göstermesiyle — yani bağışıklık sisteminin tümör hücrelerini en başından etkisiz hale getirmesiyle — açıkladı. Bu çalışmalarıyla Jensen, günümüzde “sitotoksisite” olarak bilinen kavramı tanımlayan öncü araştırmacılardan biri oldu.

Sitotoksik etki, kelime anlamıyla "hücreye zehirli etki" demektir. Biyolojide ve tıpta, bir maddenin veya hücrenin, başka bir hücreye zarar vererek onu öldürmesi veya işlevini bozması durumunu ifade eder.

Şöyle açıklayabiliriz:

Sito-: Hücre anlamına gelir (Yunanca "kytos" kelimesinden gelir).

Toksik: Zehirli anlamına gelir.

Yani, sitotoksik etki, bir hücrenin (örneğin bir bağışıklık hücresi) veya bir kimyasal maddenin (örneğin bir ilaç), hedef aldığı başka bir hücreye (örneğin bir kanser hücresi veya virüs bulaşmış bir hücre) doğrudan zarar vererek onu öldürmesi veya işlevsiz hale getirmesidir.

Jensen'in bağlamında sitotoksik etki:

Jensen, farelerdeki tümör nakillerinin neden başarısız olduğunu açıklarken, bazı farelerin dokularının nakledilen tümör hücrelerine karşı sitotoksik bir etki gösterdiğini belirtiyor. Bu, o farelerin bağışıklık sistemlerinin, nakledilen yabancı tümör hücrelerini "zehirli" bir etkiyle tanıyıp yok ettiğini ima ediyor. Yani, bağışıklık hücreleri, tümör hücrelerini yabancı olarak algılayıp onlara saldırarak ölmelerine neden oluyor. Bu, modern immünolojide "hücresel bağışıklık" veya "hücre aracılı bağışıklık" olarak bilinen mekanizmanın erken bir gözlemidir.

2. Irk ve Tür Farklılıkları (Organizmanın Kabul Yeteneği):

Jensen'in deneyleri, alıcı hayvanın ırkının ve türünün nakil başarısında belirleyici olduğunu ortaya koydu. Örneğin, beyaz farelerde tümör nakilleri daha başarılı olurken, gri farelerde bu oran düşüyordu ve tümör büyümesi daha yavaştı. En çarpıcı sonuç ise, diğer fare türlerine veya tavşan, kobay gibi farklı hayvanlara yapılan nakillerin daima başarısızlıkla sonuçlanmasıydı. Bu durum, tıpkı günümüzdeki organ nakillerinde olduğu gibi, donör (verici) ve alıcı arasındaki genetik ve biyolojik uyumun, yani "ırk özellikleri" ve tür farklılıklarının, nakledilen dokunun kabul edilmesinde ne kadar hayati olduğunu gösteriyordu.

3. Tümör Hücrelerinin Canlılığı:

Jensen'in vurguladığı bir diğer önemli nokta, nakledilecek dokunun canlılığını korumasının hayati önemiydi. Deneyler, tümör dokusu canlılığını kaybettiğinde naklin de başarısız olduğunu kanıtladı. Tıpkı modern tıpta bir organın nakil öncesinde zarar görmesi durumunda reddedilmesi gibi, Jensen de tümör dokusunun uzun süre bekletildiğinde, yüksek sıcaklığa, kuruluğa veya belirli kimyasal maddelere maruz kaldığında canlılığını yitirdiğini ve bunun nakli imkansız hale getirdiğini gözlemledi. Bu bulgu, günümüz organ ve doku nakillerinde vericiden alınan materyalin saklanma koşulları ve geçen sürenin ne denli belirleyici olduğunu erken bir dönemden işaret ediyordu.

Jensen, tümör nakillerindeki başarısızlıkları “organizmanın tümör dokusunu kabul etmemesi” olarak tanımlamış ve bu başarısızlıkların nedenini tam olarak açıklayamamıştır. Jensen, nakillerin başarısının konakçıya özgü faktörlere bağlı olduğunu belirtmiş ve şöyle yazmıştır: “Başarısızlığın nedeni henüz bilinmemektedir, ancak konakçıda belirli bir özgül alıcılığın gerekli olduğu görülmektedir”. Bu gözlemler, günümüzde “doku uyumu” (histokompatibilite) ve bağışıklık sisteminin yabancı dokuları reddetme mekanizmasının erken bir göstergesi olarak kabul edilir. Jensen’in bulguları, immünolojik tolerans ve nakil reddi kavramlarının temelini oluşturan erken adımlardan biri olmuş ve immünoloji ile transplantasyon araştırmalarına zemin hazırlamıştır.

Jensen'in Kemirgen Modellerinin Gelişimi ve Bilime Katkıları

Jensen’in Jensen sarkomu modeli ve başarısız nakiller üzerine gözlemleri, kanser araştırmalarının ötesinde, bağışıklık sisteminin karmaşık mekanizmalarını anlamaya kalıcı bir etki bırakmıştır. Genetik yakınlığın nakil başarısında kritik olduğunu göstermesi, bilim insanlarını genetik olarak homojen fare popülasyonları geliştirmeye yöneltmiştir. Clarence Cook Little (1888-1971) ve Leonell Clarence Strong (1888-1982), Jensen’in bulgularından ilham alarak inbred fare suşları üretmişlerdir. Kardeşler arası çiftleştirme yoluyla genetik olarak neredeyse özdeş popülasyonlar oluşturan bu fareler, deneysel onkoloji ve transplantasyon immünolojisinin temellerini atmıştır.

İnbred Fare Suşlarının Bilimsel Araştırmalardaki Önemi

Şu şekilde özetlenebilir;

• Deneysel Tekrar Edilebilirlik: Genetik olarak özdeş fareler, deney sonuçlarının tutarlılığını ve güvenilirliğini artırmıştır.
• Doku Reddi Sorununun Aşılması: Aynı soydan fareler arasında yapılan nakillerde bağışıklık sistemi dokuyu “yabancı” olarak algılamaz, böylece tümörün doğal davranışları reddetme olmadan incelenebilir.
• Kanserin Genetik Temellerinin Anlaşılması: İnbred fareler, kanser gelişimi, ilerlemesi ve tedavi yanıtlarının genetik faktörlerini araştırmada kritik bir rol oynamıştır.
• Modern Transplantasyon İmmünolojisinin Temelleri: Jensen’in doku uyumu gözlemleri, bağışıklık sisteminin doku reddindeki rolünü anlamada önemli bir başlangıç noktası olmuş; daha sonra Peter Gorer ve Peter Medawar’ın histokompatibilite antijenleri (MHC) üzerine çalışmaları bu alanı netleştirmiştir.

Gelecek Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.25.6- Bert - Otogreft Dışındaki Nakiller Neden Başarısız Oluyor? 

KAYNAKÇA:

1. PAHSSc - Türkiye'de Akciğer Naklinin Tarihçesi
2. A History of Organ Transplantation: Ancient Legends to Modern Practice - David Hamilton - 2012
3. Experimentelle Untersuchungen über Krebs bei Mäusen. Zbl. Bakt. Abt. I, Orig., 34, 28-34, 122-43, 1903 - Carl Oluf Jensen - 1903
4. Ueber einige Probleme der experimentellen Krebsforschung : Jensen, C. O. (Carl Oluf), 1864-1934 : Free Download, Borrow, and Streaming : Internet Archive - Carl Oluf Jensen - 1909
5. The natural history of cancer, with special reference to its causation and prevention : Williams, W. Roger (William Roger) : Free Download, Borrow, and Streaming : Internet Archive - 1908

Yazan: Kamil Hamidullah / KASIM 2023
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / AĞUSTOS 2025

Önceki Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.25.8 - Hanau - Organizmanın Yabancı Dokulara Karşı Direnç Geliştirdiğini Ortaya Koydu 

#AkciğerNakli #PAHSSc #LungTransplant #OrganBağışı #OrganNakli #OrganDonation #immünoloji  #LTx #CarlOlufJensen #CarlJensen #Jensentümörü #JensenSarkomu #Jensen