AKCİĞER NAKLİNİN TARİHÇESİ -2.29- MEDAWAR, ORGAN NAKLİNDE İMMÜNSUPRESAN KULLANILMALI - 2025.09.19

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.29- Medawar, Organ Naklinde İmmünsupresan Kullanılmalı

Peter Brian Medawar (1915-1987) - Organ Naklinin Karanlık Çağına Son Veren Bilim İnsanı

Medawar, organ nakli alanında çığır açan çalışmalarıyla modern transplantasyon çağını başlatan bilim insanlarından biridir. İmmünolojik tolerans kavramını ortaya koyarak organ naklinin karanlık çağını sona erdirmiş ve bağışıklık sisteminin nakil reddindeki rolünü aydınlatmıştır. 1960 yılında, meslektaşı Frank Macfarlane Burnet (1899-1985) ile birlikte "edinsel immünolojik tolerans" keşfi nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görülmüştür. Medawar’ın çalışmaları, immünsupresan ilaçların geliştirilmesine zemin hazırlamış ve organ nakli cerrahisinin başarısını artırmıştır.

Medawar’ın Organ Nakli Alanındaki Çalışmalarının Başlangıcı

Medawar’ın organ nakli bilimine olan ilgisi, II. Dünya Savaşı sırasında 1942'de yanık tedavisi üzerine yürüttüğü tesadüfi bir görevle başladı. Plastik cerrah Thomas Gibson (1915–1993) ile birlikte, savaşta ağır yanıklar geçiren havacıların tedavisinde deri homogreftleri (başka bir bireyden alınan deri nakli) üzerine çalıştı. Glasgow’daki Yanık Ünitesi’nde yürütülen bu deneyler, homogreftlerin çoğu zaman alıcı vücut tarafından reddedildiğini gösterdi. Bu gözlemler, Medawar’ı nakil reddi olgusunu derinlemesine sorgulamaya yöneltti.

Dünya Savaşı’nın ardından Oxford’a dönen Medawar, 1944 yılında Journal of Anatomy dergisinde yayınlanan "The behaviour and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits" (Tavşanlarda deri otogreftlerinin ve deri homogreftlerinin davranışı ve akıbeti) başlıklı kapsamlı çalışmasıyla, organ nakli reddinin gizemini çözmeye başladı.

Tavşanlar üzerinde gerçekleştirdiği deri nakli deneylerinde Medawar,

otogreftlerin (aynı bireyin kendi dokusu) genellikle başarıyla tutunduğunu,
buna karşılık homogreftlerin (aynı türden farklı bireyden alınan doku) belirli bir süre sonra reddedildiğini gözlemledi.

Hayvan embriyolarının yabancı dokuları reddetmediğini fark eden Medawar, nakil reddinin aslında bağışıklık sisteminin bir tepkisi olduğunu ileri sürdü. Bu görüş daha önce bazı araştırmacılar tarafından dile getirilmiş olsa da, Medawar'ın bu konudaki sistematik ve deneysel çalışmaları, organ nakli reddinin bağışıklık sistemi kaynaklı olduğunu ilk kez kesin olarak ortaya koydu.

En dikkat çekici bulgu ise, aynı donörden alınan ikinci bir homogreftin ilk nakle kıyasla çok daha hızlı reddedilmesiydi. “İkinci nakilde hızlı red” (second-set rejection) olarak adlandırılan bu fenomen, bağışıklık sisteminin önceki nakle karşı bir tür hafıza geliştirdiğini ve adaptif (edinilmiş) bir immün yanıt oluşturduğunu gösteriyordu.

Medawar’ın bu bulguları, nakil reddinin tesadüfi bir olay değil, bağışıklık sisteminin hedefli ve bilinçli bir tepkisi olduğunu ortaya koydu ve modern transplantasyon biliminin temelini attı. Medawar, titiz deneyleriyle nakil reddinin zamanlamasını, doku düzeyindeki özelliklerini (histolojik) ve bağışıklıkla olan ilişkisini (immünolojik) ayrıntılı biçimde ortaya koydu. Ayrıca, nakledilen dokunun boyutunun alıcının bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi de, ilk kez bu çalışmada ele aldı.

Medawar’ın, dönemin baskın inancı olan doku reddinin vücut sıvılarında dolaşan antikorlara dayalı humoral bağışıklıkla değil, lökositler tarafından yönetilen hücresel bağışıklıkla ilişkili olduğunu tam olarak kavraması yaklaşık on yıl sürdü. Bu gecikmenin nedeni, Medawar’dan önce bu alanda yapılan çalışmaların taşıdığı bilimsel karmaşıklık ve çelişkilerdi. Medawar, greft reddi üzerine yürüttüğü araştırmalarda, önceki yaklaşımlardan büyük ölçüde bağımsız kalarak özgün ve sistematik bir yöntem izledi.

Oysa James Bumgardner Murphy (1884-1950), nakil reddinde lenfatik sistemin rolünü yaklaşık yirmi yıl önce incelemişti. Benzer şekilde, Leo Loeb (1869–1959) de 1930’lu yıllarda yaptığı çalışmalarla, Murphy’nin bulgularını da kapsayan daha geniş bir çerçevede, lenfositlerin doku reddindeki belirleyici etkisini öngörmüştü. Ne var ki Loeb, her organizmanın kendine özgü bir genetik yapıya sahip olduğunu ve bu bireysel farklılıkların bağışıklık sistemi tarafından yabancı olarak algılanarak harekete geçirildiğini, nakledilen dokunun alıcının bağışıklık hücreleri tarafından hücresel bir saldırıya uğrayarak reddedildiğini ortaya koymuştu. Bu bulgular, organ naklinin insanlar arasında mümkün olmayacağına işaret ediyordu.

Ancak Clarence Cook Little (1888–1971), Loeb’in çalışmalarındaki metodolojik eksiklikleri gündeme getirerek sonuçların güvenilirliğini sorguladı. Bu durum, Medawar'ın hem Loeb'ün çalışmalarına olan güveninin sarsılmasına hem de "imkansız" tespitiyle organ nakli bilimine yaptığı olumsuz katkılar sonucunda duyduğu öfkeyle birleşerek, Medawar'ın Loeb’ün diğer katkılarını da dışlamasına yol açtı.

Yıllar sonra, 1961’de Jacques Francis Albert Pierre Miller, 'Immunological Function of the Thymus' (Timusun Bağışıklık İşlevi) adlı çalışmasında, o güne dek işlevi tam olarak anlaşılamayan timus bezinin bağışıklık sistemindeki merkezi ve kritik rolünü keşfetti.

Miller, yeni doğan farelerin timus bezini cerrahi olarak çıkararak yaptığı deneylerde, bu hayvanlarda lenfosit düzeylerinin ciddi şekilde azaldığını (lenfopeni) ve bağışıklık yanıtlarının tamamen baskılandığını gözlemledi.

Bu bulgu, vücudun edinsel (kazanılmış) bağışıklığından sorumlu olan bağışıklık sisteminin askerleri olan lenfositlerin, timusta olgunlaştığını ve buradan tüm vücuda yayıldığını ortaya koydu. Bu özel lenfosit alt grubu, köken aldıkları organa atfen "T hücreleri" olarak adlandırıldı.

Zamanla, özellikle öldürücü T hücrelerinin (sitotoksik T lenfositler) organ reddine doğrudan aracılık eden temel bağışıklık hücreleri olduğu anlaşıldı. Miller'ın bu keşfi, bağışıklık sisteminin hücresel düzeyde nasıl işlediğine dair anlayışı temelden değiştirdi ve organ reddini önlemeye yönelik daha hedefli ve etkili stratejilerin geliştirilmesinin önünü açtı.

Bu yeni bilgiler ışığında, immünsüpresif ilaçların (bağışıklık baskılayıcı ilaçlar) rasyonel tasarımı ve klinik kullanımı için sağlam bir bilimsel zemin oluştu. T hücrelerinin biyolojisinin keşfi, nakil başarısını büyük ölçüde artırarak modern transplantasyon tıbbının en önemli dönüm noktalarından biri oldu.

Burnet’in Edinsel Bağışıklık Teorisi:

Tüm bu gelişmeler yaşanırken Avusturalya’dan Burnet, bağışıklık sisteminin "kendi" (self) ve "kendi olmayan" (yabancı / non-self) dokuları nasıl ayırt ettiğini açıklamak amacıyla Edinsel Bağışıklık Toleransı Teorisini (Acquired Immune Tolerance) geliştirdi. Bu teoriye göre bağışıklık sistemi, embriyonik gelişim sürecinde—yani döllenmeden sonra başlayıp organların temelinin atıldığı ve vücut yapısının şekillendiği erken evrede—“kendi” dokuları tanımayı öğrenir ve bu dokulara karşı bağışıklık tepkisi geliştirmez.

Burnet, bu dönemde vücuda giren yabancı hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından “kendi” olarak kabul edildiğini ve bu hücrelere karşı antikor üretilmediğini öne sürdü. Böylece bağışıklık sistemi, yaşamın erken evrelerinde “kendi” ile “yabancı” arasındaki ayrımı öğrenmiş olur. Burnet, bu hipotezini 1949 yılında güncellediği "The Production of Antibodies" (Antikorların Üretimi) adlı eserinin ikinci baskısında ele aldı. Ancak bu teoriyi o dönemde deneysel olarak kanıtlayamadı.

İkiz Sığır Deneyleri ve İmmünolojik Toleransın Keşfi

Modern transplantasyon immünolojisinin temelleri, 1949 yılında Peter Medawar ile meslektaşı Hugh Paterson Donald (1908–1989) arasında geçen tesadüfi bir sohbetle atıldı. O dönemde Medawar, antikor tespit edemediği için hayal kırıklığı yaşamış ve transplantasyon reddi üzerine yaptığı araştırmaları geçici olarak durdurmuştu. Ancak Donald ile yaptığı bu sohbet, onun zihninde yeni bir pencere açtı.

Sohbet sırasında ikiz sığırlardan bahsederken Donald, tek yumurta (monozigotik) ve çift yumurta (dizigotik) ikizlerin nasıl ayırt edilebileceğini sordu. Medawar, buna cevaben yalnızca monozigotik ikizlerinin birbirlerinden alınan deri greftlerini reddetmeyeceğini, çünkü genetik olarak özdeş olduklarını belirtti.

Bu konuşma, Medawar’ı dizigotik ikizlerin birbirlerinden alınan doku greftlerini kabul edip etmeyeceğini sorgulamaya yöneltti. Onun nihai amacı, nakledilen dokuların yalnızca geçici olarak hayatta kalmasını sağlamak değil, organizma tarafından uzun vadeli ve kalıcı biçimde tolere edilmesini sağlamaktı. O dönemde gerçekleştirdiği allogreft (aynı türden ancak genetik olarak farklı bireyler arasında yapılan doku nakli) deneylerinde kalıcı tolerans sağlayamadığı için bu sonuçları başarısızlık olarak değerlendiriyordu.

Medawar, meslektaşı Rupert Everett Billingham (1921-2002) ile birlikte, Donald ile ikiz sığırlar üzerine yaptığı tartışmadan ilham alarak dizigotik (çift yumurta) sığırlar üzerinde deri nakli deneyleri yürüttü. Bu çalışmaların amacı, bağışıklık sisteminin genetik farklılıkları nasıl algıladığını ve ikizler arasında doku uyumunun nasıl geliştiğini anlamaktı.

İkili, 1951 yılında yayımladıkları "The Use of Skin Grafting to Distinguish Between Monozygotic and Dizygotic Twins in Cattle" (Sığırlarda Tek Yumurta ve Çift Yumurta İkizlerini Ayırt Etmek İçin Deri Grefti Kullanımı) başlıklı makalelerinde, genetik olarak farklı olmalarına rağmen birçok çift yumurta ikizinin birbirlerinden alınan deri greftlerini reddetmediğini ortaya koydu. Bu bulgu özellikle farklı cinsiyetli ikizlerde dikkat çekiciydi; çünkü bağışıklık sisteminin normal koşullarda genetik olarak yabancı dokulara karşı tepki vererek bu dokuları reddetmesi beklenirdi.

Bu dikkat çekici gözlemin açıklaması, Medawar ve Billingham’dan altı yıl önce Ray David Owen (1915–2014) tarafından 1945’te yayımlanan ancak dönemin bilim çevrelerinde büyük ölçüde gözden kaçan “Immunogenetic Consequences of Vascular Anastomoses Between Bovine Twins” (Sığır İkizleri Arasında Damar Bağlantılarının İmmünogenetik Sonuçları) başlıklı makalede yer alıyordu.

Frank Rattray Lillie (1870–1947), 1917 yılında yayımladığı "The Freemartin: A Study of the Action of Sex Hormones in the Foetal Life of Cattle" (Freemartin: Sığır Fetüsünde Cinsiyet Hormonlarının Etkisi Üzerine Bir Çalışma) adlı eserinde, hayvancılıkta yalnızca etinden yararlanılan kısır dişi sığır olgusu olan, "freemartin"i inceledi. Lillie, erkek ve dişi sığır ikizlerinin ortak plasentası aracılığıyla oluşan damar bağlantıları (vasküler anastomozlar) sayesinde fetüslerin (rahim içinde gelişmekte olan canlı; doğum öncesi gelişim evresindeki embriyo) kan dolaşımını paylaştığını keşfetti. Bu ortak dolaşım yoluyla erkek fetüsten gelen cinsiyet hormonlarının dişi fetüsü etkilediğini, bunun sonucunda dişi buzağının üreme organlarının gelişiminin baskılandığını ve kısır hale geldiğini ortaya koydu.

Owen, Lillie’nin bulgularını bir adım ileri taşıyarak, bu plasental damar bağlantıları aracılığıyla yalnızca cinsiyet hormonlarının değil, aynı zamanda kırmızı kan hücrelerinin de ikizler arasında paylaşıldığını gösterdi. Böylece her iki bireyin, yalnızca kendi genetik yapılarına ait kırmızı kan hücrelerini değil, aynı zamanda ikizinden gelen ve DNA bakımından farklı olan hücreleri de taşıdığı anlaşıldı. Başka bir deyişle, bu ikizler doğduklarında, tek bir organizmada iki farklı genetik kimliğe sahip kırmızı kan hücrelerini barındıran bir kimerizm durumu gösteriyordu.

Owen’ın makalesini büyük bir heyecanla okuyan Medawar ve Billingham, dizigotik sığır ikizlerinin birbirlerine yapılan deri nakillerini neden reddetmediğini birdenbire kavradılar. Çünkü ikizlerin rahim içindeki gelişim sürecinde, ortak plasenta aracılığıyla yalnızca kırmızı kan hücrelerini değil, aynı zamanda bağışıklık sisteminin temelini oluşturan lökosit kök hücrelerini de birbirlerine aktardıklarını fark ettiler.

Bu hücresel alışveriş, her iki ikizin hem kendi hücrelerine hem de kardeşinden gelen genetik olarak farklı hücrelere sahip olduğu bir donör hücre kimerizmi oluşturuyordu. Bu durum, bağışıklık sisteminin söz konusu yabancı hücreleri “kendi” olarak tanımasına ve dolayısıyla reddetmemesine; yabancı antijenlere karşı tepki göstermek yerine onlara karşı tolerans geliştirmesine neden oluyordu. Bu bakımdan bu çalışma bağışıklık sisteminin embriyonik dönemde “kendi” ile “yabancı”yı ayırt etmeyi öğrenebileceğini öne süren Burnet’in edinsel bağışıklık toleransı teorisini destekleyen önemli kanıtlardan biriydi. Medawar ve Billingham, bu toleransın yetişkinlikte de sürdüğünü anladılar.

Owen’ın çalışmasından elde edilen bulgular, allogreft reddinin her zaman kaçınılmaz olmadığını göstererek edinsel immünolojik tolerans kavramını bilimsel gündeme taşıdı. Medawar, Billingham ve Leslie Baruch Brent (1925–2019), Burnet’in teorisini test etmeye karar verdiler. Fareler üzerinde yürüttükleri kontrollü deneylerde, bağışıklık sistemini “eğitmek” amacıyla anne karnındaki (fetal) farelere, bağışıklık sistemleri henüz tam gelişmeden önce başka bir fareden alınan hücreler enjekte edildi.

Bu yabancı hücreler, yavru farelerin bağışıklık sistemi tarafından “kendi” olarak tanındı. Deneyin sonucunda, bu fareler erişkin hale geldiklerinde aynı kaynaktan alınan deri greftlerini reddetmediler. Yani bağışıklık sistemleri, bu hücreleri tanımamayı değil; onları “kendi” olarak kabul etmeyi öğrenmişti. Böylece Burnet’in, bağışıklık sisteminin “kendi” ile “yabancı” ayrımını erken yaşam evresinde edindiğine dair teorisi ilk kez deneysel olarak kanıtlanmış oldu.

Araştırmacılar bulgularını 3 Ekim 1953’te yayımladıkları “Actively Acquired Tolerance of Foreign Cells” (Yabancı Hücrelere Karşı Aktif Olarak Kazanılmış Tolerans” (Yabancı Hücrelere Karşı Aktif Olarak Kazanılmış Tolerans) başlıklı makalede sonuçlarını paylaştılar. Bir yıl sonra da New York Bilimler Akademisi’nin düzenlediği First Tissue Homotransplantation Conference (İlk Doku Homotransplantasyonu Konferansı)’nda da bulguları sundular. Ancak bu keşif henüz klinikte denenmemiş olduğundan, bilimsel camia tarafından hemen kabul görmedi. 1956 yılında ise gözlemlenen bu durumu "aktif olarak kazanılmış tolerans" (actively acquired tolerance) olarak adlandırdılar.

Edinilmiş immünolojik tolerans, bağışıklık sisteminin belirli dokulara karşı tepkisiz kalabilme yetisidir. Burnet’in teorisi, Medawar ve ekibi tarafından sığır ikizleri ve fareler üzerinde yapılan deneylerle kanıtlandı. Bu keşif, organ ve doku nakillerinde karşılaşılan en büyük sorun olan bağışıklık reddinin aşılmasına olanak sağlarken, bağışıklık sisteminin kendi dokularına saldırdığı otoimmün hastalıkların mekanizmalarının anlaşılmasına da önemli katkı sundu.

Bu öncü çalışmalar, bağışıklık sistemi hakkındaki geleneksel görüşleri köklü biçimde değiştirdi ve transplantasyon immünolojisinin temel taşlarını oluşturdu. Medawar, bu katkıları sayesinde 1960 yılında Burnet ile birlikte Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görüldü.

Bağışıklık Sisteminin Sırrı: "Öğrenmek" mi, "Seçmek" mi?

Bağışıklık sistemi, insan vücudunun hastalıklara karşı kurduğu olağanüstü karmaşık ve mükemmel organize edilmiş bir savunma ağıdır. Bu sistemin en büyüleyici özelliği, daha önce hiç karşılaştığı görülmemiş bir patojene -mikroorganizma, virüs ya da bizim odaklandığımız konuda olduğu gibi yabancı doku ve organlar- karşı bile son derece spesifik ve güçlü bir savunma stratejisi geliştirebilme yeteneğidir.

Peki, bu özgül yanıt nasıl oluşur? Vücudun yabancı bir tehdidi tanıması, ayırt etmesi ve ona karşı özel bir savunma stratejisi geliştirmesi nasıl mümkün olur? İşte bu sorular, bilim insanlarını uzun yıllar boyunca meşgul etmiş ve immünolojinin temel taşlarını oluşturmuştur.

Burnet’in Klonal Seçilim Teorisi ve Edinilmiş Bağışıklık

1940 yılında Linus Carl Pauling (1901-1994), bağışıklık sisteminin işleyişine dair önceki bulguları da bir araya getirerek, Öğretici Hipotezi (Instructive Hypothesis) adıyla bilinen teoriyi daha da geliştirdi. Bu teori, bağışıklık sisteminin antijenlere (yabancı maddelere) karşı hızlı ve özgül bir yanıt verebildiğini ve antikor çeşitliliğinin nasıl ortaya çıktığını açıklamaya çalışıyordu.

Pauling’in “A Theory of the Structure and Process of Formation of Antibodies” (Antikorların Yapısı ve Oluşum Süreci Üzerine Bir Kuram) adlı çalışmasında ortaya koyduğu modele göre, antikor üreten hücreler (plazmositler) başlangıçta “ham” veya “genel” yapıda globülin proteinleri sentezliyordu. Vücuda giren bir antijen, bu proteinlere bağlanarak onlara kendi yapısını “öğretiyor” ve onları kendisine özgü antikorlar haline getiriyordu. Bu süreç, tıpkı erimiş demirin bir kalıba dökülerek o kalıbın şeklini alması gibi işliyordu. Antijen, bu bağlamda bir şablon veya öğretmen gibi davranarak bağışıklık hücrelerine hangi antikorun üretilmesi gerektiğini belirliyordu.

Bu yaklaşıma göre bağışıklık sistemi yalnızca tepkisel (reaktif) değil, aynı zamanda eğitilebilir bir yapıdaydı. Her yeni istilacıya karşı sıfırdan öğrenerek, ona özgü bir savunma molekülü (antikor/silah) üretme kapasitesine sahipti. Bu nedenle teoriye “öğretici hipotez” adı verilmiştir.

Ancak Burnet, Niels Kaj Jerne'nin 1955'te yayımlanan The Natural-Selection Theory of Antibody Formation (Antikor Oluşumunun Doğal Seçilim Teorisi) adlı çalışmasından ilham alarak, Pauling'in son biçimini verdiği 'Öğretici Hipotez'e meydan okudu ve 1957 yılında, bağışıklık sisteminin işleyişini temelden değiştiren Klonal Seçilim Teorisi"ni geliştirdi. Jerne’nin, antikor çeşitliliğinin önceden var olan antikorların seçilmesiyle oluştuğu yönündeki fikrini hücre temelli bir modele uyarlayan Burnet, her B lenfositin belirli bir antijene özgü antikor ürettiğini ve antijenle eşleşen lenfositin çoğalarak bir klon oluşturduğunu savundu.

Burnet’e göre bağışıklık sisteminde milyonlarca farklı B lenfosit önceden bulunur ve her biri yalnızca belirli bir antijene özgü antikor üretir. Bir antijen vücuda girdiğinde, yalnızca ona özgü B lenfositler aktive olur, çoğalarak bir klon oluşturur ve bu klon antijeni etkisiz hale getirmek için antikor üretir. Bu yaklaşım, Pauling’in modelinde öngörülen pasif yanıt anlayışının aksine, antikor çeşitliliğini ve adaptif bağışıklığın özgüllüğünü daha dinamik, tepkisel ve bilimsel temellere dayanan bir mekanizma ile açıklar.

Klonal Seçilim Teorisi, bağışıklık sisteminin “edinsel bağışıklık” olarak adlandırılan, belirli tehditlere karşı özelleşmiş savunma mekanizmasının temelini oluşturur. Edinsel bağışıklık, vücudun yalnızca hastalık yapıcı mikroorganizmalara değil, aynı zamanda yabancı doku ve organlara karşı da hedefe yönelik ve özgül bir yanıt geliştirme yeteneğini ifade eder. Bu sistem, bağışıklık hücrelerinin geçmişte karşılaştıkları antijenleri tanıyarak daha hızlı ve etkili bir şekilde tepki vermesini sağlar. Dolayısıyla klonal seçilim, bağışıklık sisteminin öğrenme, hatırlama ve seçici tepki verme kapasitesinin merkezinde yer alır.

1958’de Gustav J.V. Nossal (d. 1931) ve Joshua Lederberg (1925-2008), Antibody Production by Single Cells (Tek Hücre Bazında Antikor Üretimi) adlı çalışmalarında tek bir B lenfositin yalnızca tek bir antikor ürettiğini deneysel olarak göstererek Burnet’in teorisini doğruladılar. Bu bulgu, klonal seçilim teorisinin ilk doğrudan kanıtı oldu.

Burnet’in 1959’da yayımladığı The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity (Kazanılmış Bağışıklığın Klonal Seçilim Teorisi) adlı kitabı, teoriyi daha da genişleterek modern immünolojinin temelini attı. Bu kuram, bağışıklık sisteminin patojenlere özgül ve hızlı yanıt verme yeteneğini açıklayarak aşı geliştirme ve immünolojik tedaviler için kritik bir çerçeve sundu.

İmmünsupresan İlaçların Öncüsü

Peter Medawar’ın çalışmaları, yabancı bir organın alıcı vücut tarafından reddedilmesini engellemenin mümkün olabileceğini ortaya koyarak, organ naklinde immünsupresyonun temel prensiplerinin anlaşılmasına öncülük etti. Medawar, bağışıklık sisteminin tepkilerini baskılayarak nakil başarısının artırılabileceğini savundu ve bu amaçla immünsupresan ilaçların kullanılmasını önerdi.

1949’da keşfedilen kortizon, bağışıklık sistemini baskılayıcı ve inflamasyonu azaltıcı etkileriyle dikkat çekti. 1950’de FDA onayı alan kortizon, romatoid artrit gibi inflamatuar hastalıkların tedavisinde kullanıldı ve bu çalışmalar Philip Showalter Hench (1896–1965), Edward Calvin Kendall (1886–1972) ile Tadeus Reichstein’a (1897–1996) 1950 Nobel Ödülü’nü kazandırdı. Ancak organ nakli sonrası bağışıklık tepkilerini baskılamada yetersiz kaldı, bu nedenle daha etkili ajanlara ihtiyaç duyuldu.

1957’de Gertrude Belle Elion (1918–1999) ve George H. Hitchings (1905–1998) tarafından BW 57-322 adıyla sentezlenen azatiyoprin (Azathioprine/Imuran), başlangıçta lösemi gibi kanser türlerinin tedavisi için kemoterapi ajanı olarak geliştirildi. Kısa sürede bağışıklık sistemini baskılayıcı etkileri fark edildi ve immünsupresan potansiyeli araştırılmaya başlandı; bu çalışmalar Elion ve Hitchings’e 1988 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü getirdi.

1960’ta Roy Yorke Calne (1930–2024), azatiyoprinin köpeklerde yapılan böbrek nakli deneylerinde organın yaşam süresini uzattığını göstererek, bu ilacın dönemin lösemi tedavisinde kullanılan 6-merkaptopurin (Purinethol) ile karşılaştırıldığında daha etkili ve daha az toksik bir immünsupresan olduğunu kanıtladı. Aynı yıl, azatiyoprin insanlarda ilk kez Calne tarafından kullanıldı. Ancak organ naklinde gerçek anlamda başarılı sonuçlar, 1962’de azatiyoprin ile birlikte prednizon kombinasyonunun uygulanmasıyla elde edildi. Bu gelişme, azatiyoprinin nakil reddini önlemede güçlü bir ajan olarak tıp tarihinde yerini almasını sağladı.

20 Mart 1968’de FDA, azatiyoprini romatoid artrit gibi inflamatuar hastalıkların tedavisi ve böbrek nakillerinde reddi önlemek amacıyla immünsupresan olarak onayladı. Böylece azatiyoprin, organ nakli için FDA onaylı ilk immünsupresan ilaç oldu ve nakil cerrahisinde dönüm noktası yarattı.

Organ nakli alanında azatiyoprin ve prednizon gibi ilk nesil immünsüpresanların kullanımı kayda değer ilerlemeler sağlamış olsa da, transplantasyonun gerçek başarısına ulaşabilmesi için çok daha güçlü ve spesifik hedefli tedavi seçeneklerine acil ihtiyaç vardı. Bu hayati gereksinime yanıt, 1970 yılında siklosporinin keşfedilmesiyle geldi ve organ nakli cerrahisinde tam anlamıyla çığır açan bir devrim başlattı.

Bu çok boyutlu devrimin sağlam teorik temelleri, Peter Medawar'ın immünolojik tolerans konusunda gerçekleştirdiği çığır açan ve öncü çalışmalara dayanmaktaydı. Medawar, transplantasyon reddinin arkasındaki temel mekanizmanın hücresel bağışıklık sisteminde, daha spesifik olarak lenfositlerde yattığını bilimsel olarak kanıtlamıştı. Bu devrim niteliğindeki keşif, o dönemde bilim dünyasında hakim olan humoral bağışıklık (antikor merkezli) teorisini temelden sarsarak immünoloji disiplininde köklü bir paradigma değişimini tetikledi.

Medawar'ın hücresel reddi merkeze alan bu çok önemli araştırması, siklosporin benzeri lenfosit hedefli ilaçların geliştirilmesi için sağlam bilimsel altyapıyı oluşturdu. Böylece, Leo Loeb'ün bir zamanlar "imkansız" olarak nitelendirdiği organ nakillerinin başarıyla gerçekleştirilmesinin önündeki engeller kaldırılmış ve modern transplantasyon tıbbının altın çağının kapıları aralanmış oldu.

Bilim İnsanından Rasyonalist Filozofa Mediwar

Peter Medawar, çığır açan bilimsel çalışmalarının yanı sıra derin felsefi görüşleriyle de dikkat çeken bir düşünürdü. Rasyonalist bir dünya görüşüne sahip olan Medawar, din ve bilim arasındaki ilişki konusunda oldukça net bir duruş sergiliyordu.

Medawar'a göre bilim, "çözülebilir olanın sanatı"ydı ve insanlığın karşılaştığı sorunlara somut çözümler sunma gücüne sahipti. Tanrı inancı konusundaki yaklaşımı ise oldukça özgündü: "Tanrı'ya var olduğu için inandığımızı değil, O'na inandığımız için var olduğunu söylemek için makul bir gerekçe gösterilebilir" diyerek, inancın psikolojik bir ihtiyaçtan doğduğunu öne sürüyordu.

Bu görüşlerine rağmen Medawar, inançsızlığından dolayı bir pişmanlık duymadığını açıkça belirtiyordu. Onun için aklın rehberliğinde yaşamak, dini inançlara başvurmaktan daha değerliydi. "Aklın egemenliğinden vazgeçmek ve onun yerine inancın doğrulanmasını koymak tehlikeli ve yıkıcı olabilir" sözleriyle, rasyonel düşüncenin yaşamındaki merkezi yerini vurguluyordu.

Medawar'ın bu felsefi duruşu, onun bilimsel metodolojisini de şekillendiriyordu. O, yalnızca laboratuvarda değil, hayatın her alanında kanıta dayalı düşünceyi savunan bir entelektüel olarak, bilimin insanlığa sunduğu somut katkıları en yüksek değer olarak görüyordu.

Organ naklinin insanlarda çaresizlikten değil, bilinçli ve programlı bir şekilde uygulanabilmesi için önce hayvan deneyleriyle sağlam temellerin atılması gerekiyordu. Ancak bu aşamanın tamamlanmasıyla organ nakli üzerindeki karanlık dönem tamamen kapanacak ve tıp dünyası gerçek anlamda aydınlığa kavuşacaktı.

Artık immünolojik temeller netleştiğine göre, hayvan deneylerinin organ naklini insanlar için nasıl mümkün kıldığını daha yakından ele alalım.

Gelecek Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.26- Gohrbandt ve Warnekros - Rahim Nakli Denemesi

KAYNAKÇA:

Yazan: Kamil Hamidullah / KASIM 2023
Önceki güncelleme:
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / Eylül 2025

Önceki Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.28- Igersheimer, Türkiye'de İlk Başarılı Doku Nakli

#AkciğerNakli #PAHSSc #LungTransplant #OrganBağışı #OrganNakli #OrganDonation #LTx #PeterMedawar #RayOwen #FrankBurnet #EdinselBağışıklık #İmmüntolerans #KlonalSeçilimTeorisi #Kimerizm

HABERLER

eylül

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.29- Medawar, Organ Naklinde İmmünsupresan ...

eylül

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.28- Igersheimer, Türkiye'de İlk Başarılı Doku ...

eylül

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.27- Voronoy, Kadavradan İlk Böbrek Nakli ...

eylül

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.26- Gohrbandt ve Warnekros - Rahim Nakli ...

eylül

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.25.12- Loeb’ün Bağışıklık Bariyerini Aşma ...

ağustos