PAHSSc, Nadir Hastalıklar Gününü Destekliyor
AKCİĞER NAKLİNİN TARİHÇESİ -3.7- DAUSSET, LÖKOSİT ANTİJENİNİN (HLA) TANIMLANMASI VE DOKU EŞLEŞTİRMESİNİN DOĞUŞU - 2026.04.19
Akciğer Naklinin Tarihçesi -3.7- Dausset, Lökosit Antijeninin (HLA) Tanımlanması ve Doku Eşleştirmesinin Doğuşu
1958 - Jean-Baptiste-Gabriel-Joachim Dausset (1916-2009)
Fransız immünolog Jean Dausset, 1958 yılında yayımladığı “Importance des anticorps anti-leucocytaires et anti-plaquettaires en pratique transfusionnelle” (Transfüzyon uygulamasında anti-lökosit ve anti-trombosit antikorlarının önemi) başlıklı makalesiyle antijen sunan ilk lökositi bilim dünyasına duyurdu. Bu çalışma, bağışıklık sisteminin yabancı hücreleri nasıl tanıdığına ilişkin anlayışta köklü bir değişim yarattı ve modern immünolojinin temel taşlarından biri haline geldi. 3
1952 yılında Dausset, çok sayıda kan nakli yapılmasına rağmen beyaz kan hücresi (WBC; lökosit) sayısı hızla düşen bir hastadaki lökopeninin nedenini araştırmaya başladı. Bu durum sıradan bir komplikasyon gibi görünmüyordu; altta yatan mekanizmanın anlaşılması gerekiyordu.
Dausset, sorunu çözmek için laboratuvarda kontrollü bir deney kurdu. Kan transfüzyonunu laboratuvar ortamında canlandırmak amacıyla, hastanın kanından pıhtılaşmayı önleyerek geriye kalan sıvı kısmı yani serumu elde etti. Bu berrak sıvı, bağışıklık sistemine ait antikorlar ve çözünür proteinleri içeriyordu. Ardından serumu, sağlıklı bir bireyden alınan lökositlerle (akyuvarlarla) bir cam lam üzerinde birleştirdi.
Mikroskop altında yaptığı incelemede, lökositlerin tek tek durmak yerine büyük kitleler halinde bir araya gelerek birbirine yapıştığını ve topaklaştığını gözlemledi. Bilimsel terminolojide, hücrelerin antikorlar aracılığıyla bu şekilde kümelenmesine aglütinasyon, bu olayın özellikle lökositlerde görülmesine ise lökoaglütinasyon adı verilir. Bu bulgu, hastanın serumunda lökositlere bağlanan, onları hedef alan ve saldıran bir etkenin varlığını açıkça ortaya koyuyordu.
Ancak bu gözlem henüz neden‑sonuç ilişkisini açıklamıyordu. Dausset için asıl mesele hala çözümsüzdü. Bu beklenmedik ve çarpıcı tablo onu kritik bir soruyla baş başa bıraktı:
Antikorları harekete geçiren şey neydi, bu tepki NEDEN ortaya çıkıyordu?
Yanıt, transfüzyonla gelen lökositlerin yüzeyinde yer alan özel moleküllerde saklıydı. Hücre zarında bulunan ve antijen olarak adlandırılan bu yapılar, her mikroorganizmaya özgü bir “biyolojik pasaport” ya da “kimlik kartı” işlevini görür. Bağışıklık sistemi, kendisine ait olmayan antijenleri “yabancı” olarak tanımladığında alarm durumuna geçer ve vücudu korumak ve istilacıları püskürtmek için organize bir savunma savaşı başlatır. Bu biyolojik mücadelenin cephesinde farklı askeri birimler görev alır. Hedefleri işaretleyip etkisiz hale getirme sürecini yönlendiren komando birliği niteliğindeki antikorlar (immünoglobülinler), özel keşif ve işaretleme birimleri gibi çalışırken; yabancı yapıları yutup sahadan temizleyen fagositler ise ağır piyade görevini üstlenir. Vücut, tehdidi fark ettiği anda bu biyolojik orduları hızla üretip göreve gönderir. İşte bu çok katmanlı savunma stratejisi, bağışıklık sisteminin temelini oluşturur. Nitekim bu durumda da aynı senaryo yaşanmıştı: Başka bir bireyden nakledilen kandaki lökositlerin yüzey antijenleri, alıcının bağışıklık sistemi tarafından istilacı olarak algılanmış ve bu yabancı hücreleri hedef alan antikor birlikleri devreye girerek bir saldırı başlatmıştı.
Dausset, gözlemlediği aglütinasyon reaksiyonunu açıklamak için üç olasılığı sistemli biçimde değerlendirdi:
(a) Doğal antikorlar: ABO sisteminde olduğu gibi, önceden karşılaşma olmaksızın doğuştan var olan antikorlar mıydı?
(b) Otoantikorlar: Bağışıklık sistemi kendi lökositlerine mi saldırıyordu?
(c) Alloantikorlar: Transfüzyonla gelen, genetik olarak farklı bireylere ait lökositlere karşı gelişen antikorlar mıydı?
Bu soruları yanıtlamak için kritik karşılaştırmalar yaptı:
- Hastanın serumu, kendi lökositleriyle reaksiyon vermiyordu.
- Daha önce hiç kan nakli yapılmamış bireylerde bu tür antikorlar bulunmuyordu.
Bu iki bulgu, olayın seyrini aydınlatmada belirleyici rol oynadı. Dausset, söz konusu antikorların ne doğuştan gelen doğal yapılar — yani genetik bir tesadüfün ürünü — ne de otoimmün kökenli, yani vücudun kendi kendine yaptığı bir hatanın sonucu olduğunu ortaya koydu. Tam tersine, bu antikorlar transfüzyonla vücuda giren yabancı lökositlere karşı sonradan geliştirilen alloantikorlardı; organizma dışarıdan gelen hücreleri tehdit olarak algılayıp onlara karşı profesyonel bir savunma hattı örgütlemişti. Ne var ki bu immün yanıt sırasında, antikorlar yabancı hücreleri etkisiz hale getirmeye çalışırken o denli yoğun ve yaygın bir saldırı başlatmıştı ki, benzer yüzey belirteçleri taşıyan hastanın kendi lökositleri de adeta bir çapraz ateşin ortasında kalarak hızla yok ediliyordu. İşte lökopeninin asıl nedeni buydu.
Dausset, hipotezini doğrulamak ve araştırmalarını derinleştirmek amacıyla hastalar ile gönüllü donörler arasında kontrollü kan nakilleri gerçekleştirdi. Amacı, donörün lökositlerindeki antijenlerin alıcının bağışıklık sisteminde nasıl bir tepki oluşturduğunu doğrudan gözlemlemekti. Ayrıca bağışıklık tepkisinin yalnızca kan nakliyle sınırlı kalıp kalmadığını anlamak için deri grefti deneyleri de yaptı.
1958 yılında Dausset, yürüttüğü titiz çalışmaların sonucunda ilk lökosit antijenini keşfetti ve bu yapıya MAC adını verdi. MAC, lökositleri çökeltip topaklaştıran bir löko-aglütinin özellik taşıyordu ve günümüzde HLA-A2 (Human Leukocyte Antigen-A2 / İnsan Lökosit Antijeni-A2) olarak bilinmektedir. Ancak bu isim, sıradan bir laboratuvar kodu değil; bilimsel sürecin görünmez kahramanlarına duyulan derin bir saygının ifadesiydi. Dausset, araştırmalarına kan ve doku (deri) örnekleriyle katkıda bulunan üç gönüllünün isimlerinin baş harflerini birleştirerek bu adı seçmişti: M harfi Bay Masse’yi, A harfi Bayan Alliet’i, C harfi ise Chérieff’i temsil ediyordu. 6,8 Sıradan bir etiket yerine gönüllülerin fedakârlığını görünür kılmayı ve katkılarını bilim tarihinin kalıcı bir sayfasına işlemeyi amaçlayan bu isimlendirme, keşfin teknik boyutunun ötesinde insani bir değer de taşıyordu.
Dausset’in bu keşfi, aynı zamanda tıbbın seyrini kökten değiştirecek bilimsel bir kırılma noktasıydı. Dausset, bulgularını aynı yıl “Iso-leuco-anticorps” (İzo-lökosit antikorları) başlıklı makalesiyle bilim dünyasına duyurduğunda, transfüzyon sonrası gelişen lökopeni gibi gizemli klinik tabloların kökeni de aydınlanmış oldu. Çalışma, bağışıklık sisteminin “kendi” ile “yabancı”yı moleküler düzeyde ayırt etme yeteneğinin erken ve çığır açan kanıtlarından birini sunuyordu. Daha önce doku ve organ nakillerinde uyum değerlendirmesi büyük ölçüde kan gruplarına ve klinik tahminlere dayanırken, MAC/HLA-A2’nin keşfi sayesinde donör ile alıcı arasında bilimsel doku eşleştirmesi (HLA tiplemesi) yapılabilmenin yolu açıldı. Bu bulgu, insanlardaki Majör Histokompatibilite Kompleksi’nin (MHC; Major Histocompatibility Complex / Ana Histouyumluluk Kompleksi) varlığının ilk somut kanıtıydı ve bağışıklık sisteminin doku reddini yöneten genetik altyapısını insan biyolojisinde ilk kez tanımladı. Artık antijen profillerinin uyumu ölçülebilir, öngörülebilir ve sistematik bir hal almıştı. Böylece Dausset’in bu araştırması, kan nakillerinden organ nakillerine uzanan tüm süreçleri dönüştürerek modern transplantasyon immünolojisinin ve klinik doku uyum testlerinin temel taşını oluşturdu.
Ancak Dausset’in keşfi, yalnızca tıbbi protokolleri yeniden yazmakla kalmadı; aynı zamanda insan biyolojisindeki benzersizliğe dair kalıcı bir farkındalık da yarattı. HLA sistemi, insan genomunun en çok çeşitlilik gösteren bölgelerinden biridir ve Dausset, lökositlerin yüzeyindeki bu moleküler imzaları çözerken aslında insan olmanın özündeki gerçeği de görünür kılmıştı. Keşfinin insani ve felsefi boyutunu yıllar sonra şu sözlerle özetledi:
“Her insan farklıdır, her insan eşsizdir ve yeryüzünde tek yumurta ikizleri dışında hiçbir zaman birbirinin tıpatıp aynısı iki birey olmamıştır ve olmayacaktır… Tüm insanlık için genetik farklılıklar evrim ve hayatta kalmak için gereklidir. Fiziksel farklılıklar paha biçilmez hazinelerdir. Aynı şey günlük hayatımızda karşılaştığımız ahlaki, entelektüel ve dini farklılıklar için de geçerlidir. Onlara yalnızca hoşgörü göstermekle kalmamalı, aynı zamanda onları geliştirmeliyiz.”
Bu satırlar, bir bilim insanının laboratuvar notları değil; biyolojik çeşitliliği ahlaki bir erdeme dönüştüren vizyoner bir mirastır. Dausset, bağışıklık sisteminin “kendi” ile “yabancı”yı ayırt etme mekanizmasını laboratuvarda çözerken, aslında insanoğlunun en kadim gerçeğini de tescillemişti: Farklılık, bir uyumsuzluk kaynağı değil, türümüzün varoluş zeminidir. Bugün hayat kurtaran her doku eşleştirmesi, bu gerçeğin klinik bir yankısıdır. Bilim, burada yalnızca hayatta kalmanın değil, birlikte yaşamanın da dilini bulmuştur.
Bağışıklık Sisteminin Kimlik Kartı: HLA'nın Keşif Yolculuğu
Vücudumuzun "kendi olanı" ile "yabancı olanı" nasıl ayırt ettiğini çözme serüveni, bir asırdan fazla süren bir bilimsel dedektiflik hikayesidir. İşte bu hikayenin başrol oyuncuları ve keşifleri:
1. Temel Teoriler ve İlk Gözlemler
Her şey, bağışıklık sisteminin bir "savunma ordusu" gibi çalışabileceği fikriyle başladı.
Modern immünolojinin kurucu babalarından biri kabul edilen Paul Ehrlich, 20. yüzyılın başlarında bağışıklık sisteminin özgüllüğünü açıklamak amacıyla “yan-zincir teorisi”ni (Seitenkettentheorie) ortaya koydu. Bu teori, henüz Danimarkalı genetikçi Wilhelm Johannsen’in (1857–1927) 1909 yılında “gen” kavramını bilimsel literatüre kazandırmadığı, bireylerin kalıtsal yapılarının birbirinden farklı olduğunun ve bu farklılığın bağışıklık tepkilerine nasıl yansıdığının henüz anlaşılamadığı bir dönemde geliştirildi. O dönemde bir bireyden alınan kanın veya dokunun, başka bir bireye nakledildiğinde aynı “madde” olarak kalacağı varsayılıyordu; kan kan idi, doku doku. Ancak bu materyallerin her bireye özgü görünmez biyolojik “imzalar” taşıyabileceği, dolayısıyla bir başkasının vücudunda “yabancı” olarak algılanabileceği fikri, bilim insanlarının akıllarına bile gelmiyordu. Bu kavramsal eksiklik, erken dönem nakil girişimlerinde sıkça karşılaşılan açıklanamayan komplikasyonların –ani ateş, hemoliz, doku nekrozu veya greft reddi– nedenlerini anlaşılmaz kılıyor, yaşanan başarısızlıklar genellikle “hastanın genel durumu”, “teknik yetersizlik” veya “gizemli toksinler” gibi soyut gerekçelerle açıklanmaya çalışılıyordu.
Ehrlich, hücresel yüzeydeki “yan zincirlerin” antijenlere özgü bağlanarak antikor üretimini tetiklediğini öne sürerken, o dönemin sınırlı kalıtsal bilgi birikimine rağmen bağışıklık sisteminin moleküler özgüllüğünü sezgisel bir hassasiyetle tanımlamayı başardı. Yan-zincir teorisi, yalnızca antikor oluşum mekanizmasını ilk kez sistematik bir çerçeveye oturtmakla kalmadı; aynı zamanda modern immünogenetiğin, doku uyumluluğu araştırmalarının ve sonraki yıllarda Burnet’in klonal seçilim teorisinin de kavramsal zeminini hazırlayarak immünoloji alanında çığır açıcı bir dönüşüm başlattı.
Ancak Ehrlich’in bilim dünyası üzerindeki tartışılmaz otoritesi, öne sürdüğü bazı kavramların mutlak doğrular olarak kabul edilmesine yol açtı. Özellikle “horror autotoxicus” (kendi kendini zehirleme korkusu) ve “athrepsia” (yetersiz beslenme) gibi yaklaşımları, immünolojinin gelişimini uzun süre gölgeledi. Ehrlich’e göre sağlıklı bir organizma, kendi dokularına karşı asla antikor üretemezdi; nakledilen doku veya tümörlerin reddedilmesi ise bağışıklık kaynaklı bir tepki değil, nakledilen hücrelerin yeni ortamda uygun besin bulamamasından kaynaklanıyordu. Bu iddialar, Ehrlich’in bilimsel ağırlığı nedeniyle onlarca yıl boyunca eleştirel şekilde sorgulanamadı. Sonuç olarak, otoimmün hastalıklar (kendi kendine bağışıklık) ve doku reddi mekanizmalarıyla ilgili erken dönemdeki pek çok öncü bulgu, hak ettiği bilimsel değer ve kabulü göremedi; immünoloji alanındaki ilerleme bu dogmatik yaklaşım yüzünden onlarca yıl yavaşladı.
22 Mart 1900 tarihinde Londra'daki Royal Society'de sunduğu ve daha sonra Proceedings of the Royal Society of London dergisinde yayımlanan "Croonian Lecture: On immunity with special reference to cell life" (Croonian Konferansı: Özellikle hücre yaşamı ile ilgili olarak bağışıklılık) başlıklı konuşmasında Ehrlich, bağışıklık sisteminin işleyişini açıklamak üzere "yan zincir teorisi"ni (side-chain theory, reseptör teorisi) ortaya koydu.
Bu teoriye göre vücut, yabancı maddelerle (antijenlerle) karşılaştığında onlara özgül olarak bağlanan reseptörler (bugünkü adıyla antikorlar) üretiyordu. Ehrlich, bu reseptörlerin yabancı antijenlere bağlanmasını kilit ve anahtar ilişkisine benzetti: Tıpkı bir anahtarın ancak kendi kilidine uyduğu gibi, her antijen de yalnızca kendine özgü yapıdaki yan zincire tam olarak bağlanabiliyordu.
Ehrlich bu dahiyane benzetmeyi geliştirirken, Alman kimyager Emil Fischer’in 1894 yılında yayımlanan ve enzimlerin çalışma prensibini açıklayan "Einfluss der Configuration auf die Wirkung der Enzyme" (Yapısal Biçimin Enzim Etkisi Üzerindeki Rolü) adlı çalışmasından esinlenmişti. Fischer, enzim ile etkileşime girdiği madde (substrat) arasındaki kusursuz uyumu dünyada ilk kez "anahtar-kilit" modeliyle tarif eden kişiydi.
Ehrlich’in bu kuramı, bağışıklık sisteminin neden ‘körlemesine’ değil de ‘adrese teslim’ çalıştığını açıklayan ilk bilimsel yol haritası oldu. Bu yaklaşım, vücudun bir mikroorganizmayı, toksini ya da başka bir yabancı antijeni nasıl ayırt ettiğini ve her biriyle savaşmak için neden farklı bir ‘moleküler silah’ — yani antikor — geliştirdiğini göstererek, bağışıklık sisteminin özgüllüğüne (spesifikliğine) dair tarihteki ilk moleküler açıklamalardan biri olarak kabul edilir. 11,12
Bu arada Karl Otto Landsteiner (1868–1943), 1901 yılında Wiener Klinische Wochenschrift dergisinde yayımladığı ‘Ueber Agglutinationserscheinungen normalen menschlichen Blutes’ (Normal İnsan Kanında Görülen Aglütinasyon Belirtileri) başlıklı makalesiyle, insan kanının evrensel bir sıvı olmadığını, tam tersine bireyler arasında bağışıklık açısından belirgin farklılıklar taşıdığını kanıtladı ve ABO kan grubu sisteminin temelini attı.
Keşif oldukça basit bir gözleme dayanıyordu: Landsteiner, farklı insanlardan alınan kan örneklerini laboratuvar ortamında karıştırdığında, bazı örneklerde kırmızı kan hücrelerinin (RBC; eritrositlerin) birbirine yapışarak kümeler oluşturduğunu kümelenerek aglütinasyon oluşturduğunu fark etti. O dönemde kimse bunun ne anlama geldiğini bilmiyordu; Landsteiner ise bu olayın rastgele olmadığını, kanların birbirini “yabancı” olarak tanıdığını anladı.
Asıl önemli olan, tepkinin nedenini de açıklamasıdır. Bazı kişilerin kan serumunda, kendi eritrositlerine dokunmayan ancak başka kişilerin eritrositlerini yabancı olarak tanıyıp onlara sıkıca bağlanan doğal antikorlar bulunuyordu. Bu antikorlara o dönemde ‘izoaglütinin’ deniyordu. O yıllarda ‘aglütinin’ terimi, henüz tam yerleşmemiş olan antikor kavramını tanımlamak için kullanılıyordu (bugün ‘doğal antikor’ olarak adlandırılır). Bu bulgu sayesinde kanlar üç ana gruba ayrıldı: A, B ve C — C grubu daha sonra O olarak yeniden adlandırıldı. Dördüncü grup AB ise 1902’de Landsteiner’in öğrencileri tarafından eklendi. Bu keşif, kan nakli (transfüzyon) sırasında yaşanan gizemli ölümlerin nedenini de ortaya koydu: Uyumsuz kan verildiğinde, hastanın dolaşımındaki izoaglütininler donörün eritrositlerine hemen yapışır ve iki yıkıcı olay aynı anda gerçekleşir :
- Eritrositler kümelenir (aglütinasyon).
- Kümelenen hücreler parçalanır (hemoliz).
Parçalanan hücrelerden açığa çıkan hemoglobin kana karışır ve özellikle böbreklerde ağır hasara yol açar. Klinik tablo genellikle çok hızlı ve dramatiktir: ani ateş, şiddetli titreme, dolaşım çökmesi, akut böbrek yetmezliği, pıhtılaşma bozuklukları ve çoklu organ yetmezliği. Landsteiner, 1901’deki makalesinde bu mekanizmanın, o güne kadar “nedeni bilinmeyen” transfüzyon ölümlerinin asıl sorumlusu olduğunu açıkça öngörmüştü.
Özetle, Landsteiner’in yaptığı iş sadece kan gruplarını isimlendirmek değildi; insan vücudunun kendi kanını nasıl “tanıdığını” ve yabancı kanı nasıl reddettiğini bilimsel olarak ilk kez ortaya koymaktaydı.
Ancak bu çığır açıcı bulgu, dönemin en etkili bağışıklık bilimcisi Paul Ehrlich’in egemen paradigmasıyla doğrudan çatışıyordu. Ehrlich, 1901 yılında Deutsche Medizinische Wochenschrift dergisinde yayımladığı “Die Schutzstoffe des Blutes” (Kanın Koruyucu Maddeleri) başlıklı makalesinde “horror autotoxicus” —yani “kendi kendini zehirlemekten duyulan korku”— ilkesini sistematik bir çerçeveye oturtmuştu. Bu yaklaşıma göre bağışıklık sistemi, kendi dokularına zarar verebilecek tepkileri güçlü biçimde engelleyen düzenleyici mekanizmalara sahiptir; çünkü böyle bir öz-saldırı organizma için intihar olurdu. Neticede her canlı hayatta kalmak için mücadele etmez miydi?
Ehrlich bu fikri daha önce geliştirdiği “yan zincir teorisi”yle de pekiştirmişti: Enfeksiyon sırasında hücreler, antijenle (patojen ya da toksinle) uyarıldığında yüzeylerindeki “yan zincir” adı verilen bağlanma yapılarını (reseptörleri) aşırı miktarda üretir. Bu yan zincirlerin bir kısmı hücreden koparak kana salınır ve serbest antikorlar (antitoksinler) olarak dolaşıma girer. Bu antikorlar hedef antijen moleküllerine bağlanarak onları etkisiz hale getirir; oluşan antijen-antikor kompleksleri ise fagositik hücreler tarafından yutulur ya da bağışıklık sisteminin temizleme süreçleriyle hızla vücuttan uzaklaştırılır. Enfeksiyon sona erip antijen tamamen ortadan kaldırıldığında uyarı kesilir; hücreler yan zincir üretimini normal seviyeye indirir, dolaşımdaki fazla antikorlar zamanla parçalanıp temizlenir. Bu sistem, normal koşullarda organizmanın kendi sağlıklı dokularına zarar vermeyecek şekilde düzenlenmiştir. Eğer böyle bir öz‑saldırı gerçekleşecek olsaydı, bu Ehrlich’in deyimiyle bir “immünolojik öz‑zehirlenme” olurdu.
Landsteiner ise aglütinasyonu — yani kan hücrelerinin birbirine yapışması olayını — hastalığa bağlı patolojik bir süreç olarak değil, sağlıklı insanlarda doğal olarak gerçekleşen fizyolojik bir süreç olarak yorumladı. Normal bir insanın kırmızı kan hücrelerinin, başka sağlıklı bir insanın serumundaki antikorlarla aglütine olabildiğini gösterdi. Bunun bir hastalığın ya da bir yaralanmanın izi olmadığını, doğrudan kişinin kanının kendine özgü yapısından kaynaklandığını öne sürdü. Oysa Ehrlich'in gözünden bakıldığında bu imkansızdı: Sağlıklı bir organizma, neden kendi türünün hücrelerine karşı doğal olarak antikor taşısın? Bu soruyu cevaplamak güçtü. Dönemin bazı araştırmacıları da Landsteiner'in bulduğu bu reaksiyonu belirli bir hastalığın göstergesi saymayı tercih etti.
Ehrlich'in otoritesi o denli baskındı ki, izoaglütininlerin (yani kişinin kendi kanındaki doğal antikorların) varlığı başlangıçta "sınırlı bir immünokimya bulgusu" olarak küçümsendi. Bu antikorların klinik önemi ve otoimmüniteyle olan potansiyel bağlantısı ancak onlarca yıl sonra, Ehrlich'in paradigması aşıldığında gerçek anlamıyla kavranabildi.
Sanki bu yetmezmiş gibi Landsteiner, 1904 yılında Julius Donath (1870–1950) ile birlikte horror autotoxicus ilkesini doğrudan sarsacak bir çalışma yayımladı. Münchener Medizinische Wochenschrift dergisinde yer alan “Über paroxysmale Hämoglobinurie” (Paroksismal Hemoglobinüri Üzerine) başlıklı bu öncü makalede Bugün Paroksismal Soğuk Hemoglobinürisi (PCH) ya da Donath-Landsteiner Hemolitik Anemisi (DLHA) olarak bilinen nadir bir hastalığı incelediler. Bu hastalıkta kişi soğuğa maruz kaldığında bağışıklık sistemi kendi kırmızı kan hücrelerine saldırıyordu. Donath ve Landsteiner, otoantikorların mevcudiyetini ve bunların doku yıkımındaki etkisini laboratuvar ortamında ilk kez göstererek, bağışıklık sisteminin kendi dokularına da yönelebileceğini bilimsel olarak kanıtladılar. Bu bulgu, Donath–Landsteiner antikoru olarak tanımlandı ve otoimmünitenin klinik düzeyde belgelenmiş ilk örneği olarak tıp tarihine geçti.
Donath ve Landsteiner, bu saldırının iki aşamalı mekanizmasını aydınlattı: Önce, düşük sıcaklıkta (soğukta) özel bir otoantikor (bugün "Donath-Landsteiner antikoru" olarak bilinir) günümüzün literatürüyle eritrositlerin yüzeyindeki P antijenine bağlanıyordu. Sonra, hasta vücut sıcaklığına (37°C) döndüğünde, bağışıklık sisteminin "tamamlayıcı gücü" olan kompleman sistemi harekete geçiyordu.
Kompleman sistemi, kanda bulunan ve birbirini zincirleme olarak aktive eden yaklaşık 30 proteinden oluşan bir savunma mekanizmasıdır. Normalde mikropları yok etmek için evrimleşmiş bu sistem, PCH hastalarında yanlış hedefe –yani kişinin kendi kırmızı kan hücrelerine– saldırıyordu. Antikor soğukta eritrosite yapıştığında, kompleman proteinleri bu antikor-antijen kompleksini bir "düşman işareti" olarak algılıyor ve ısınma aşamasında zincirleme bir reaksiyon başlatıyordu. Bu reaksiyonun sonunda, membran saldırı kompleksi (MAC) adı verilen protein yapısı eritrosit zarında delikler açıyor; hücrenin içi dışına karışıyor ve kan hücresi parçalanıyordu (hemoliz).
Kompleman sisteminin bilimsel yolculuğu, 1889 yılında Hans Ernst August Buchner'in (1850-1902) yayımladığı "Über die bakterientödtende Wirkung des zellenfreien Blutserums" (Hücreden Arındırılmış Kan Serumunun Bakteri Öldürücü Etkisi Üzerine) başlıklı çalışmasıyla temellendi. Buchner, kan serumunun hücresel yapılarından süzülse bile bakterileri öldürme gücünü yitirmediğini gösterdi. Serumda bulunan ve ısıya karşı hassas (termolabil) olan bu koruyucu etken maddeye, Yunanca "korumak/savunmak" kökünden gelen "aleksin" (alexin) adını verdi. Ancak Buchner, aleksinin özgül bağışıklık tepkileriyle veya antikorlarla nasıl bir ilişkisi olduğunu açıklayamadı; bu nedenle aleksin, dönemin tıp literatüründe işleyişi tam çözülememiş, bağımsız bir savunma unsuru olarak kaldı.
Bu kavramsal eksikliğin giderilmesinde kritik bir adım, Belçikalı immünolog Jules Bordet'ten (1870–1961) geldi. Bordet, Pasteur Enstitüsü'nde yürüttüğü araştırmaların sonuçlarını 1895 yılında Annales de l’Institut Pasteur dergisinde yayımladığı “Les leucocytes et les propriétés actives du sérum chez les vaccinés” (Aşılanmış Bireylerde Lökositler ve Serumun Aktif Özellikleri) başlıklı makalesinde duyurdu. Bu çalışmada, serumun bakteri öldürücü etkisinin tek bir maddeye değil, birbirini tamamlayan iki farklı bileşene dayandığını deneysel olarak kanıtladı: Birincisi, yalnızca bağışık hayvanlarda bulunan, ısıya dayanıklı ve hedefe özgü „antikor"; ikincisi ise tüm sağlıklı hayvanların serumunda doğal olarak bulunan, ancak 55°C'ye ısıtıldığında işlevini yitiren „aleksin". Bordet, bu ikinci bileşenin antikorla işbirliği yaparak bakteri yıkımını mümkün kıldığını gösterdi; ancak o dönemde bu işbirliğinin moleküler mekanizması henüz aydınlatılamamıştı.
Asıl kuramsal çerçeve, Paul Ehrlich ve asistanı Julius Morgenroth'un (1871–1924) hemoliz deneyleriyle tamamlandı. İkili, antikorların tek başına hedef hücreyi parçalayamadığını; yıkımın gerçekleşmesi için serumdaki ısıya duyarlı ikinci bileşenin devreye girmesi gerektiğini sistematik olarak gösterdi. Ehrlich, bu ikinci bileşenin antikorun etkisini „tamamlayıcı" niteliğine vurgu yaparak ona „kompleman" adını verdi. Bu ikili savunma modelini ve deneysel bulgularını, 1899'da Berliner Klinische Wochenschrift dergisinde yayımlanan „Zur Theorie der Lysinwirkung" (Lizin Etkisinin Kuramı Üzerine) başlıklı makaleyle bilimsel literatüre kazandırdılar. Böylece Buchner'in ilk kez tanımladığı, Bordet'in iki bileşenli yapıya kavuşturduğu gizemli „aleksin", Ehrlich'in kuramsal ve deneysel yaklaşımıyla bağışıklık sisteminin ayrılmaz, işbirlikçi ve tamamlayıcı bir bileşeni olarak modern tıp literatüründeki yerini aldı.
Konumuza geri dönecek olursak Ehrlich, ortaya çıkan yeni bulguları kendi kuramsal çerçevesine uyarlamaya çalıştı. Otoantikorların varlığını bütünüyle inkar etmedi; ancak bunların hastalık yapıcı bir rol üstlenemeyeceğini savundu. Bu baskın paradigmanın etkisiyle, Donath-Landsteiner’in 1904’teki otoantikor keşfinin, otoimmünitenin gerçek bir kanıtı olarak kabul edilmesi neredeyse elli yıl gecikti.
Gelecek Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.33- Hyatt, İlk Doku ve Kemik Bankasının Kuruluşu
KAYNAKÇA:
- PAHSSc - Türkiye'de Akciğer Naklinin TarihçesiPAHSSc - Türkiye'de Akciğer Naklinin Tarihçesi
- A History of Organ Transplantation: Ancient Legends to Modern Practice - David Hamilton - 2012
- Importance des anticorps anti-leucocytaires et anti-plaquettaires en pratique transfusionnelle - ScienceDirect - Dausset - 1958
- Jean Dausset - Nobel Lecture - 1980
- [Iso-leuko-antibodies] - PubMed - Dausset - 1958
- Jean Dausset - Wikipedia
- The American Association of Immunologists - Jean Dausset
- An Interview with Jean Dausset - 2004
- Seeds of time: Fifty years ago Peter A. Gorer discovered the H-2 complex | Immunogenetics | Springer Nature Link - 1981
- Major histocompatibility complex - Wikipedia
Yazan: Kamil Hamidullah / KASIM 2023
Önceki güncelleme:
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / NİSAN 2026
Önceki Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -3.6- E. Donnall Thomas, İlk Başarılı Kemik İliği Nakli
#AkciğerNakli #PAHSSc #LungTransplant #OrganBağışı #OrganNakli #OrganDonation #MAC #HLA #DokuEşleştirme
