PAH'IN TARİHÇESİ -1- KLOB, ENDARTERİTİS PULMONALİS DEFORMANS - 2024.09.18

PAH'ın Tarihçesi -1- Klob, Endarteritis Pulmonalis Deformans

1865 - Dr. Julius Klob (15.02.1831-18.08.1879) - Mikroskobik Özelliklerini Belgeleyerek PAH'ta İnflamatuar Yanıtı İlk Fark Eden Hekim.

"Akciğer Arter Damarlarının Yapısında iltihabi (İnflamatuar) Etkiye Karşılık Tepkisel Olarak Damar Duvarlarının Kalınlaşması ve Sertleşmesi" 

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) ile ilgili ilk dikkat çekici tıbbi tanımlamalardan biri, 1865 yılında Avusturyalı patolog Dr. Julius Klob (1831–1879) tarafından yapılmıştır. Klob, hastalığı “Endarteriitis pulmonalis deformans” olarak tanımlamış; bu Latince terim, kelime kelime çevrildiğinde “şekil bozucu akciğer atardamarı iç tabaka iltihabı” anlamına gelir. Klob, özellikle akciğer atardamarlarının iç duvarında kalınlaşma ve çevresindeki bağ dokusunda artışla karakterize bir tablo tanımlamıştır. Bu bulgular, PAH’ın patolojik temellerinin anlaşılmasına yönelik ilk bilimsel adımlardan biri olarak kabul edilir.

Klob’un önemli gözlemlerinden biri, bu damar değişikliklerinin her zaman iltihapla ilişkili olmadığıydı. O dönemde hekimler, damar kalınlaşmalarını otomatik olarak “iltihap” (inflamasyon) olarak nitelendiriyordu. Ancak Klob, bu kalınlaşmaların çoğu zaman gerçek bir iltihabi süreçten değil, bağ dokusunun ve hücrelerin anormal şekilde artmasından kaynaklandığını fark etmişti. Ona göre, "kronik iltihap" gibi genellemeler, tanısal belirsizlik yaratıyor ve tıbbi kavramların yerli yerinde kullanılmamasına neden oluyordu.

Klob, tıp dilinde kesinlikten yanaydı. “Her hücre artışı iltihap değildir. İltihap varsa 'iltihap' diyelim, hücre büyümesi varsa bunu doğru adlandıralım” diyerek, tanı koyarken kavramların dikkatli kullanılmasının önemini vurgulamıştı.

Klob'un 150 yılı aşkın bir süre önce yaptığı bu gözlemler, PAH'ın karmaşık doğasını anlamada önemli bir başlangıç noktası olmuştur. Bugün, araştırmacılar hala Klob'un erken dönem bulgularından yola çıkarak, PAH'ın patofizyolojisini ve olası tedavi yöntemlerini araştırmaktadır. Bu durum, tıp tarihinde erken dönem gözlemlerin modern tıbbi araştırmalar için ne kadar önemli olabileceğini göstermektedir. ⁴ 

Klob, 59 yaşındaki F.L. adlı bir hastanın otopsi raporunu yayınlamıştır. Bu hasta, ilerleyici şişlik (hidrops) şikayetiyle Rudolf Hastanesi'nde 3 Temmuz 1865'te vefat etmiştir. Klob, otopsi sırasında hastanın kalbinde önemli değişiklikler gözlemlemiştir: özellikle sağ kulakçığın küçük bir erkek yumruğu büyüklüğüne yakın genişlediğini ve sağ karıncığın normal kapasitesinin yaklaşık iki katına çıktığını belirtmiştir. Ayrıca, hastanın genel durumunu yansıtan boyundaki damarların ve lenf bezlerinin genişlemesi, karın boşluğunda da sıvı birikimi (ödem) gibi pek çok farklı bulguya yer vermiştir.

Klob'un en dikkat çekici bulguları ise akciğer damarlarında yoğunlaşmıştır. Pulmoner arterin iç yüzeyinin son derece düzensiz ve yer yer "paralel kırışık" ya da "düzensiz plaklar" şeklinde kalınlaşmış olduğunu gözlemlemiştir. Daha da ilginci, damarların daha ince dallarında bu plak benzeri kalınlaşmanın o kadar belirgin olduğunu belirtmiştir ki, "üçüncü derece dallardan itibaren pulmoner arterlerin lümeninin (iç boşluğunun) belirgin şekilde daraldığı, hatta altıncı derece dalların kesitinde neredeyse iğne ucu kadar göründüğü, ancak damar duvarının yaklaşık 1 mm kalınlığında olduğu" tespitini yapmıştır. Bu durum, damar duvarının sertleşmesinin ve kalınlaşmasının kan akışını ne kadar ciddi etkilediğini açıkça göstermiştir.

Julius Klob'un 150 yılı aşkın süre önceki çığır açan gözlemleri, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) hastalığının anlaşılmasında bir dönüm noktası olmuştur. Klob, hastalığın kökeni o dönemde tam olarak anlaşılamamış olsa da, mikroskobunun altında incelediği akciğer dokularında, o güne kadar kimsenin tanımlamadığı kalıcı damar değişikliklerini keşfetti. Bu yapısal deformasyonları kayıt altına almak, hastalığın nedenine dair hiçbir ipucunun bulunmadığı bir dönemde büyük bir bilimsel cesaret gerektiriyordu. Klob'un bu eşsiz bulguları, tıp literatürüne kalıcı bir miras olarak geçti.

Günümüzde bilim insanları, PAH gelişiminde damarların iç yüzeyini kaplayan endotel hasarıyla hastalık sürecinin başladığını kabul ediyor. Son zamanlarda bazı araştırmacılar da, bu hasarın vücudun kendi dokularına karşı geliştirdiği bir otoimmün yanıtla başladığını, yani bağışıklık sisteminin kendi sağlıklı hücrelerine saldırarak bu süreci tetiklediğini ve enfeksiyona bağlı olmayan kronik bir inflamatuar yanıta yol açtığını iddia ediyor.

Klob'un zamanının ötesindeki bu dikkat çekici damar gözlemleri, günümüzde de modern PAH araştırmalarına ışık tutan temel ipuçlarından biri olarak kabul ediliyor. Hastalığın kökeni henüz tam olarak aydınlatılmamış olsa da, damar yapısındaki bu önemli değişimlerin inflamatuar bir süreçle ilişkili olduğunu ilk fark eden bilim insanı Julius Klob olmuştur. Onun öncü çalışmaları, PAH'ın karmaşık doğasını çözme yolunda atılmış ilk ve en önemli adımlardan biri olarak değerlendiriliyor. Ne var ki Klob’un 1865’te belgelendirdiği pulmoner vasküler patolojideki inflamatuar hücre varlığına ilişkin bulgular, tıp camiasınca yaklaşık bir yüzyıl boyunca tam olarak anlaşılamamıştır.

Akciğer damarlarında görülen lezyonlar ve bunların şiddet dereceleri, ilk olarak  1958 yılında Donald Albert Heath (1928-1997) ve Jesse Efrem Edwards (1911–2008) tarafından sistematik bir şekilde ele alınarak tanımlanmıştır. Heath ve Edwards'ın geliştirdiği patolojik derecelendirme sistemi, günümüzde hala kullanılmakta ve akciğer damar hastalıklarının anlaşılmasında temel bir kaynak oluşturmaktadır. ⁶ 

Heath-Edwards sınıflandırması, akciğer damarlarındaki lezyonları altı derece halinde kategorize eder. Bu sınıflandırma, hastalığın erken evrelerinden ileri evrelerine kadar geniş bir spektrumu kapsar:

1. Derece 1 ve 2: Hastalığın erken evreleri olarak kabul edilir. Bu evrelerde, damar duvarının iç tabakasında (intima) hafif hücresel reaksiyonlar ve orta tabakada (media) kaslanma (muskülarizasyon) gözlenir. Bu değişiklikler, damar yapısının bozulmaya başladığının ilk işaretleridir.
2. Derece 3: Bu evrede, iç tabakada fibrozis (bağ doku artışı) ve hücresel reaksiyonlar daha belirgin hale gelir. Aynı zamanda, orta tabakada hipertrofi (kalınlaşma) ve genelleşmiş genişleme görülür. Bu değişiklikler, damar duvarının yapısal bütünlüğünü önemli ölçüde etkiler.
3. Derece 4: Bu evrede, "pleksiform lezyonlar" olarak adlandırılan karakteristik yapılar ortaya çıkar. Bu lezyonlar, elastik liflerin kaybıyla ilişkilidir ve damarların dallanma noktalarında çoklu kanalların oluşmasıyla kendini gösterir. Pleksiform lezyonlar, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) için tipiktir ve hastalığın ileri evrelerini temsil eder.
4. Derece 5 ve 6: Heath ve Edwards'ın orijinal sınıflandırmasında, bu dereceler damar sarkomu ve damar iltihabı değişiklikleri ile karakterize edilmiştir. Ancak, güncel araştırmalar bu ileri evrelerin nadir görüldüğünü ve klinik uygulamada daha az önem taşıdığını göstermiştir.

2000'li yılların başından itibaren PAH üzerine yapılan araştırmalar hız kazanmış, endotelin, nitrik oksit ve prostasiklin gibi maddelerin damar tonusunu düzenlemedeki ve damar yapısının yeniden şekillenmesindeki kritik rolleri keşfedilmiştir. ^4,6 Bu maddeler, damar tonusunun düzenlenmesinde ve vasküler yeniden şekillenmede (remodeling) kritik öneme sahiptir:

1. Endotelin: Güçlü bir vazokonstriktör (damar daraltıcı) olarak işlev görür ve aynı zamanda düz kas hücrelerinin proliferasyonunu teşvik eder.
2. Nitrik oksit: Vazodilatör (damar genişletici) etkiye sahiptir ve aynı zamanda trombosit agregasyonunu ve düz kas hücresi proliferasyonunu inhibe eder.
3. Prostasiklin: Vazodilatör etkisinin yanı sıra, trombosit agregasyonunu önler ve antiproliferatif özellikler gösterir.

Bu keşifler, PAH tedavisinde Klob'un erken dönem çalışmalarından günümüze uzanan bilgi birikimi, hastalığın patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır. Bu anlayış, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmayı ve hastaların yaşam kalitesini artırmayı hedefleyen özel ilaçların geliştirilmesine olanak tanımıştır. Bu ilaçlar, PAH'ın temel yolaklarını hedef alarak etkili tedavi yöntemleri sunmaktadır. Son yıllarda, araştırmalar hastalığın inflamatuar ve otoimmün yönlerine odaklanarak PAH'ın karmaşık yapısını çözmeye çalışmaktadır. Bu çalışmalar, inflamasyonun ve otoimmün mekanizmaların hastalığın nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu sorusunu gündeme getirmiş ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine ilham vermiştir. Klob'un erken bulguları, modern tıbbın bu alandaki ilerlemelerine hala yön göstermeye devam etmektedir. ⁶

Gelecek Konu: PAH'ın Tarihçesi -2- Romberg, Primer Pulmoner Vasküler Skleroz 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. Klob J. Endarteriitis pulmonalis deformans. Wochenblatt der Zeitschrift der kk Gesellschaft der Aerzte Wien. 1865
4. Pulmonary Hypertension–Back to the Future - Revista Española de Cardiología (English Edition) (revespcardiol.org)
5. Plućna hipertenzija — Википедија (wikipedia.org)
6. Challenges and opportunities in treating inflammation associated with pulmonary hypertension - PMC (nih.gov)

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: Kamil Hamidullah / EYLÜL 2024
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / TEMMUZ 2025

Önceki Konu: PAH'ın Tarihçesi - Fizyolojik Gelişmeler -2- Dolaşım Sistemi Ölçümleri İçin Mekanizmaların Geliştirilmesi

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension